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医学上称这种“墙头草”行为为“共济失调”，但共济失调原因很多，今天重点谈一下“遗传性共济失调”。 一、什么是遗传性共济失调？ 遗传性共济失调（hereditary ataxia，HA）是一大类具有高度临床和遗传异质性、病死率和病残率较高的遗传性神经系统退行性疾病，多于20~40岁发病，临床上以共济运动障碍为主要特征，可伴有复杂的神经系统损害，如锥体束、锥体外系、大脑皮质、脊髓、脑神经、脊神经、自主神经等症状，亦可伴有非神经系统表现如心脏病变、内分泌代谢异常、骨骼畸形、皮肤病变等。遗传性共济失调需与获得性共济失调鉴别，后者主要包括中毒性共济失调（酒精、药物、重金属等所 致）、免疫介导性共济失调（多发性硬化、副肿瘤综合征等）、感染/感染后疾病（小脑脓肿、小脑炎等）、颅脑创伤、新生性疾病（小脑肿瘤、转移性肿瘤等）、内分泌代谢异常（甲状腺功能减退等）等，因此对于散发病例，遗传特征不典型者需完善相关检查。下表罗列了成人散发性共济失调的疾病谱。遗传性共济失调的遗传方式以常染色体显性遗传（AD）为主，部分可呈常染色体隐性遗传（AR），极少数为X-连锁遗传（X-linked）和线粒体遗传；散发病例亦不少见。我国常染色体显性遗传性小脑共济失调中，脊髓小脑性共济失调（SCA）3型/马查多-约瑟夫病（Machado-Joseph disease）最常见，占SCA 的60%〜70%，而SCA1、SCA2、SCA6和SCA7少见，其他SCA亚型较罕见。而常染色体隐性遗传性小脑共济失调中，共济失调毛细血管扩张症（AT）有所报道，其他亚型如伴维生素E缺乏共济失调、伴眼球运动不能共济失调（AOA）等罕见报道，弗里德赖希共济失调（FRDA）仅有临床报道而缺乏基因诊断。遗传性共济失调的临床表现包括神经系统的临床表现和神经系统以外的临床表现。神经系统表现如下：1）共济运动障碍：步态不稳是最常见的首发症状，表现为醉酒样或剪刀步伐；吐词不清可表现为爆发性言语或吟诗样言语；吞咽困难和饮水呛咳也较明显，常由于球部肌肉协调运动障碍导致；书写障碍可表现为“书写过大症”；眼球震颤可表现为水平性、垂直性、旋转性或混合性眼球震颤等；眼球运动障碍可表现为核上性眼肌麻痹、注视麻痹、慢眼动等；指鼻试验可表现为指鼻不准；轮替试验可表现为动作缓慢、节律不均；跟膝胫试验可表现为抬腿和触膝动作不稳；闭目难立征可表现为睁眼和闭眼均站立不稳；震颤可表现为运动性震颤、姿势性震颤或意向性震颤，若伴有锥体外系损害，可出现静止性震颤；2）锥体束受损表现：表现为躯干及肢体肌张力增高、腱反射活跃或亢进、髌阵挛和踝阵挛、巴宾斯基征阳性等；行走时呈痉挛性步态；3）锥体外系受损表现：可伴发帕金森病样表现；或出现面、舌肌搐颤，手足徐动症、扭转痉挛、舞蹈样动作；4）大脑皮质受损表现：可伴发癫痫、认知障碍 （注意力、记忆力受损，任务执行功能下降等）、肌阵挛、精神行为异常（抑郁、睡眠障碍、偏执倾向等）；5）脑神经病变：视神经及视网膜病变，包括原发性视神经萎缩、视网膜色素变性等；可伴发听力障碍及嗅觉异常；6）自主神经病变：可伴发自主神经功能紊乱；7）周围神经病变：可伴发感觉性、感觉-运动性、轴索性周围神经病等。神经系统以外的临床表现如：1）心脏病变：表现为心肌肥厚、房室传导阻滞等；2）代谢异常：表现为糖代谢异常、脂肪酸代谢异常、磷脂代谢异常、脂蛋白代谢异常、维生素代谢异常等；3）骨骼畸形：表现为脊柱侧弯或后侧凸等；4）皮肤病变：表现为球结膜和面颈部皮肤毛细血管扩张、皮肤鱼鳞症等。头颅核磁共振的检查非常有必要，可清楚显示小脑或脑干不同程度萎缩，部分患者可见颈髓萎缩。磁共振波谱（MRS）可显示小脑N-乙酰天门冬氨酸/肌酸和N-乙酰天门冬氨酸/胆碱比值显著降低；某些患者PET检查可显示小脑、脑干、基底节等部位的局部脑血流量、氧代谢率和葡萄糖代谢率显著降低。脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxia,SCA）又称常染色体显性遗传性共济失调，是遗传性共济失调的主要类型，病变部位主要在脊髓、小脑和脑干，共同特征是成年期发病，常染色体显性遗传和共济失调，可见连续数代中发病年龄提前和病情加重（遗传早现）。目前已发现40个与SCA有关的基因位点（包括齿状核红核苍白球路易体萎缩，Dentatorubral-Pallidoluysian Atrophy，DRPLA），最常见的类型为SCA1、2、3、6、7。SCA绝大多数由相应的基因外显子CAG三核苷酸拷贝数异常扩增，产生多聚谷氨酰胺链。多聚谷氨酰胺链的延长使蛋白产生毒性最终引起神经元的变性。也有其他类型的突变包括CTG三核苷酸和ATTCT五核苷酸重复序列扩增。患者所携带的异常扩展序列在遗传给后代时有进一步扩展的趋势，称为动态突变。SCA3，也称为Machado-Joseph病，为临床最为常见的亚型，由ATXN3基因第10号外显子的CAG三核苷酸重复序列拷贝数扩展导致，正常重复次数为12-44次，异常为52-86次，之间为中间突变型，中间突变型的重复次数可能会随着向子代的传递被扩展。遗传性共济失调目前仍以对症和支持治疗为主，有资料示5-羟色胺1A受体激动剂丁螺环酮、坦度螺酮，利鲁唑可部分改善共济失调症状。若合并锥体外系症状，可试用左旋多巴及其复合制剂、苯海索、金刚烷胺等；痉挛者可加用巴氯芬、加巴喷丁等；肌阵挛者首选氯硝西泮；合并癫痫可选用丙戊酸钠、奥卡西平、卡马西平、托吡酯、左乙拉西坦等；有认知功能障碍可加用多奈哌齐和美金刚等；伴抑郁症首选选择性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）类抗抑郁药物，如帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰等。另外可试用B族维生素、维生素E以及神经保护剂如辅酶Q10、艾地苯醌、丁苯酞等。随着科技进步，将来有望开展干细胞移植治疗和基因治疗。七、遗传小脑性共济失调（SCA）的遗传咨询重点是什么？对SCA患者做好遗传咨询工作非常重要。SCA多为常染色体显性遗传，有如下特点：1)先证者的父母多数携带有致病基因，由于发病较晚或者在症状出现之前就去世，家族史可能为阴性;2)如果先证者父母一方携带一个异常扩增的突变基因，则先证者每个同胞有50%的可能遗传了突变基因，其后代携带致病基因的可能性也有50%;3)由于遗传早现，在同一SCA家系中发病年龄逐代提前，症状逐代加重;4)产前诊断前需经分子诊断首先确定家系中先证者的SCA基因突变，在此基础上进行胎儿DNA遗传诊断;5)对于无症状高风险成年人，应告知若经检测确诊为携带致病基因后可能对就业、教育、社会地位及家庭关系方面造成负面影响，经检查结果阳性者需安排长期随访;6)国际上一般认为对于易患成年期起病性疾病的无症状儿童不宜进行症状前诊断检查，理由是这种检查剥夺了孩子了解自身病况的选择权，得到阳性结果后可能会影响其家庭和社会关系，并可能影响患儿的教育和未来的就业情况。
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