非免疫缺陷患者肺真菌病的CT表现

本文原载于《中华放射学杂志》2017年第2期

肺真菌病为由真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支气管的真菌性炎症或相关病变，广义地讲包括胸膜甚至纵隔^[1]。真菌属于机会性致病菌，肺真菌病的发生发展与宿主的免疫功能状态存在密切关系，不仅在免疫抑制及免疫低下人群中可以发病，健康人群也可以患肺真菌病。目前的研究多以免疫缺陷患者中发生的侵袭性肺真菌病为主^[2]，而对非免疫缺陷患者的肺真菌病研究较少。CT对于肺真菌病的诊断有着重要意义。本研究通过回顾性分析109例均经组织病理学确诊的非免疫缺陷患者肺真菌病的相关资料，分析其CT表现及伴随征象，提高各类肺真菌病间的鉴别诊断水平。

资料与方法

一、临床资料

回顾性分析郑州大学第一附属医院自2011年1月至2015年10月行MSCT检查，并经组织病理学证实为肺真菌病的109例患者相关资料^[3]。其中男48例、女61例；年龄20~83岁，平均（53±13）岁。临床表现以咳嗽咳痰、咯血、痰中带血、发热为主。不伴基础疾病者31例，合并有基础疾病者78例，包括糖尿病、慢性肝炎、恶性肿瘤切除术后、风湿性疾病糖皮质激素治疗后、陈旧性肺结核、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、肾炎。部分患者同时合并有多种基础疾病。109例患者均通过无菌方式取得组织学标本（包括CT引导下肺穿刺活检、纤维支气管镜活检、手术切除及胸腔镜），并通过镜检及免疫组织化学染色（过敏碘雪夫反应试验、六胺银试验）证实为肺真菌病（图1, 图2），其中肺曲霉菌病48例、肺隐球菌病45例、肺毛霉菌病16例。

二、检查方法

CT扫描机器包括Siemens Somatom Sensation 64层螺旋CT机、Phillips Acquilion 16层螺旋CT机及GE Discovery HD750 64层螺旋CT机，扫描范围为从肺尖连续扫描至肺底。扫描参数：螺距1.0，管电压120 kV，管电流200 mA，层厚5.0 mm，层间距5.0 mm。增强扫描采用高压注射器经肘前静脉团注非离子型对比剂碘海醇（含碘300 mg/ml ），注射流率为3.0~3.5 ml/s，注射剂量为80~85 ml，动脉期扫描30 s，扫描结束后静脉期扫描30s。

三、图像评价

由2名高年资放射科医师共同阅片，对确诊的肺真菌病患者住院期间及复查的所有胸部CT资料进行分析并记录，意见不一致时通过协商达成一致结论并记录。主要记录内容包括患者基本信息、基础疾病、病理学结果。主要评估内容包括：（1）病变类型：结节肿块型、实变型、磨玻璃影型（肺内密度增高但没有遮盖原有衬托该区域的血管和气管）。若同一患者同时存在多种类型病变，每种类型病变各计1例。（2）病变数目：统计每一例患者发生的病灶个数，并按照个数不同分为1、2~ 10、>10个3组，分别计数3组患者例数。（3）大小：根据病灶的显示情况选择合适的窗宽窗位，在肺窗上进行直径测量及个数观察。结节肿块型、实变型及磨玻璃影型病变手动测量病灶最大径：按照最大径<1、1~3、>3 cm分为3组。若同一患者存在多个病灶，按照同一病变类型最大病灶直径计数。（4）CT伴随征象：树芽征、空洞或空腔、空气新月征、晕轮征、反晕轮征、空气支气管征。晕轮征指结节或肿块周围磨玻璃影；反晕轮征指中心为局灶性磨玻璃影，周围为实变软组织影的征象。统计发生上述征象的患者例数，即患者若出现上述1种征象表现则计数相应征象1例。

四、统计学方法

采用SPSS 21.0统计软件进行分析。计量资料如年龄符合正态分布以± s表示，计数资料如病变发生率以构成比（％）表示。各类基础疾病伴发的肺真菌病的发生率、CT伴随征象组间差异采用χ²检验或Fisher确切概率法（当n40，或T<>P≤0.05为差异有统计学意义。两两组间比较应用Bonferroni方法，P0.017为差异有统计学意义。不同类肺真菌病病变的数目分布、大小分布情况比较采用Kruskal-Wallis H检验，P≤0.05为差异有统计学意义。采用χ²检验或Fisher确切概率法计算筛选得到有意义CT伴随征象，对筛选出的征象应用Logistic回归分析各征象对于曲霉菌病的联合诊断价值，采用ROC曲线分析联合征象预测真菌类型的预测概率。

结果

一、各类肺真菌病的不同基础疾病的发生率

各类肺真菌病的不同基础疾病的发生率不同（表1），无基础疾病及糖尿病伴发真菌病的发生率差异有统计学意义。应用Bonferroni方法进行两两组间比较，伴发毛霉菌的无基础疾病患者发生率低于曲霉菌、隐球菌（Fisher确切概率法计算P值均<>²值分别为22.704、17.509，P值均<>

二、各类肺真菌病的CT表现情况

109例肺真菌病患者中，肺曲霉菌病共48例，呈结节肿块、实变、磨玻璃影CT表现的分别有44例（91.6%）、15例（31.25%）、6例（12.5%）；隐球菌共45例，3种类型分别有39例（86.7%）、8例（17.8%）、4例（8.9%）；肺毛霉菌病共16例，3种类型分别有10例（62.5% ）、6例（37.5% ）、3例（18.75%）。

实变型及磨玻璃影型CT表现病变在大小分布、数目分布方面差异均无统计学意义，不做具体分析。结节肿块型病变的数目分布及大小分布情况差异有统计学意义，具体如表2。两两比较结果显示，曲霉菌病与毛霉菌病的病变数目分布情况差异有统计学意义（P=0.005），毛霉菌病与曲霉菌病、隐球菌病的病变大小分布差异均有统计学意义（P值均<>

三、各类肺真菌病CT伴随征象及诊断效能

肺曲霉菌病、肺隐球菌病及肺毛霉菌病患者CT表现对比，结果显示实变型及磨玻璃影型CT表现的伴随征象差异均无统计学意义，不做具体分析，仅分析结节肿块性病变的伴随征象。

3种肺真菌病结节肿块型病变的CT伴随征象例数比较显示（表3），树芽征、空洞或空腔、空气新月征及反晕轮征的发生率差异有统计学意义（图3, 图4, 图5, 图6）。应用Bonferroni方法进行两两组间比较，肺曲霉菌的树芽征、空洞或空腔、空气新月征的发生率高于肺隐球菌病，差异有统计学意义（前两项χ²值分别为9.972、7.590，后一项χ²连续校正值为8.047 ，P值均<>²连续校正值为23.936、21.374 ，P值均<>

比较曲霉菌病与非曲霉菌病（隐球菌＋毛霉菌）结节肿块型病变患者的CT伴随征象例数，结果显示树芽征、空洞或空腔、空气新月征、晕轮征、反晕轮征差异有统计学意义（χ²值或χ²连续校正值分别为9.948、5.603、10.222、4.501、3.909 ，P值均<0.05），对上述征象采用logistics回归分析各征象对于曲霉菌病联合诊断的价值，筛选得到空气新月征与树芽征两个征象，采用roc曲线分析预测概率，当临界值为0.479时，约登指数最大为0.618，此时联合诊断的敏感度为95.9%，特异度为65.9%，曲线下面积（auc）=>图7，即联合征象对于曲霉菌病与非曲霉菌病（隐球菌＋毛霉菌）有较高的诊断效能。

讨论

一、不同类型肺真菌病的基础疾病

我们研究中肺毛霉菌病的基础疾病与肺曲霉菌病及肺隐球菌病差异有统计学意义，也即肺毛霉菌组患者的糖尿病的发生率高于后两组，肺毛霉菌组患者的无基础疾病的发生率低于后两组。糖尿病患者相比于无基础疾病的健康人群更容易合并各种感染。国外学者研究发现恶性血液系统疾病、创伤、造血干细胞移植患者及糖尿病患者并发肺毛霉菌病的发生率较高^[4]，但是尚未有研究对不同肺真菌病类型的糖尿病伴发率做比较并阐述其深层次原因。另外虽然目前糖尿病并未作为肺真菌病的危险因素写入指南，但是笔者认为鉴于肺真菌病伴发糖尿病的发生率高，且肺毛霉菌病与肺曲霉菌病与肺隐球菌病的治疗用药存在差异，肺毛霉菌病情进展更为迅速且凶险，在遇到伴有糖尿病的肺部感染患者时要考虑到肺真菌病，尤其是肺毛霉菌感染的可能，寻找相关微生物学及病理学证据加以诊断，及时用药以控制疾病进展。

二、不同类型肺真菌病的CT表现

在我们研究中，纳入患者可表现为多个肺内病灶，直径较小呈弥漫分布，作为回顾性研究，5.0 mm的层厚限制了计数的准确性和可重复性，故笔者依据病灶数目及大小的患者例数进行分组，比较3种肺真菌病不同组间的发生率差异有无统计学意义。虽然兰长青等^[5]采用了计数病灶的大小、数目和伴随征象，但是我们的研究目的在于研究在患者中病变类型的发生率及伴随征象情况，故我们采用了病例计数方法，在李国雄等^[6]的研究中亦采用了此种方法。

在本研究中肺曲霉菌、肺隐球菌及肺毛霉菌均可以表现为结节肿块、实变及磨玻璃影，病变类型单独存在或者混合出现，结节肿块为肺曲霉菌病、肺隐球菌病及肺毛霉菌病最常见的CT表现。然而仅依据CT表现类型对肺真菌病进行鉴别的价值有限，因此本研究进一步比较了不同肺真菌病最常见的结节肿块型病变的大小分布及数目分布情况，结果显示肺曲霉菌病的病变数目多发的发生率高于于肺毛霉菌病，肺毛霉菌病患者的病变直径较大的发生率高于肺曲霉菌病与肺隐球菌病，差异均有统计学意义（P值<0.05）。我们认为病变的数目分布及大小分布对于真菌类型的鉴别有一定价值。关于肺毛霉菌病报道的病变直径多>30 mm^[7]。可能原因为由于毛霉菌菌丝较曲霉菌菌丝更为粗大且呈分支状，且更易穿透血管管壁并造成相对较大血管的堵塞，因此致使肺毛霉菌的病变直径大于其余两种肺真菌病，而曲霉菌菌丝更易侵犯到相对较小的血管而造成病变直径小且数目多。我们期待有进一步的相关病理机制研究。

三、不同类型肺真菌病CT伴随征象及诊断价值

我们的研究中，由于真菌病患者可有弥漫微小结节表现，针对每个病灶进行征象的统计存在一定困难，另外我们的研究目的为特定征象在真菌病患者中的发生率，故统计时采用了患者例数而非病灶个数。

1．树芽征：

树芽征即病变累及细小支气管时由于炎性渗出物或分泌物阻塞细支气管，形成树芽征样表现。树芽征常发生于变态反应性曲霉菌病、气道侵袭性曲霉菌病和混合型肺曲霉菌病中^[8]。我们的研究中肺曲霉菌病的树芽征发生率（40.9%）高于隐球菌及毛霉菌，且与肺隐球菌对比差异有统计学意义（P=0.002），本研究表明树芽征可以作为肺曲霉菌与肺隐球菌鉴别的较特异性征象。Franquet等^[9]认为变态反应性肺曲霉菌病引起的细支气管炎的特征性改变即为树芽征。我们的研究中肺隐球菌病（10.2%）与肺毛霉菌病（20.0%）伴发树芽征的发生率低，与目前多数文献报道发生率一致^[10]，而目前对于肺隐球菌病及肺毛霉菌病的树芽征未见相关研究。

2．空洞：

空洞目前多认为是出现在慢性肺曲霉菌病中或侵袭性肺曲霉菌病中恢复阶段。在本研究中肺曲霉菌病与肺隐球菌病结节肿块病灶内空洞发生率分别为43.2%、15.4%，差异有统计学意义。李国雄等^[6]报道侵袭性肺曲霉菌病结节肿块型病灶空洞发生率为45.7%，李斌等^[11]研究中免疫正常患者肺隐球菌病空洞发生率为20%，与我们研究结果相符。

3．空气新月征：

虽然在其他疾病中如结核病、肺脓肿、支气管肺癌、肺硬化性血管瘤中均可出现，但该征象的出现还是强烈提示侵袭性肺曲霉菌病或慢性肺曲霉菌病的可能。在我们的研究中44例结节肿块型肺曲霉菌病中空气新月征发生率为10例，占22.7%，肺隐球菌病及肺毛霉菌病无一例发生该征象，差异有统计学意义，与文献报道相符^[12]。该征象特异性高，目前尚未有研究解释为何空气新月征绝大多数只出现在肺曲霉菌病中。

4．反晕轮征：

本研究中肺毛霉菌病的反晕轮征发生率为60.0%，明显高于肺曲霉菌病及肺隐球菌病（P值均<>^[13]。虽然反晕轮征不是肺毛霉菌病的特异性征象，但是当存在宿主因素同时CT表现有反晕轮征时应考虑到肺毛霉菌病的诊断。

晕轮征为侵袭性肺曲霉菌病的主要表现之一，在霉菌球等其他类型中发生率低。肺曲霉菌病晕轮征的发生率受两方面因素影响^[14]：一是肺曲霉菌病类型；二是疾病的发展阶段。晕轮征发在侵袭性肺曲霉菌病早期，且随着时间的进展及疾病的愈合晕轮征发生率逐渐降低，因此研究对象时间的不同也会造成结果的差异。同样我们研究中隐球菌空气支气管征象发生率（35.9%）虽然高于肺曲霉菌病及肺毛霉菌病，但是差异无统计学意义。谢丽璇^[15]的研究中免疫正常者肺隐球菌结节型病灶中的空气支气管征发生率为54.5%，较我们研究中的发生率高。空气支气管征象对于肺真菌病的诊断价值有待于进一步研究。

我们研究中应用联合征象预测真菌类型，结果表明树芽征与空气新月征联合诊断对于曲霉菌的诊断有较高的效能，ROC曲线分析显示曲线下面积为0.819。目前研究多为单个征象对于肺真菌病的诊断价值，鲜有应用联合征象诊断肺真菌病类型。联合征象对于肺真菌病诊断的价值和意义有待进一步证实。

四、不足与展望

肺真菌病的影像学表现与多种因素有关，如疾病的进展阶段、患者的免疫状态、患者的用药情况，而因为我们的研究为回顾性研究，因此搜集的资料受到了一定限制，如影像图像可能处于不同的疾病阶段。在今后的研究中希望进行前瞻性的研究已获取更加全面的信息。

综上所述，肺真菌病可以发生在非免疫缺陷的患者中，不同类型的肺真菌病的基础疾病发生率有所不同，病变的CT表现、数目及大小发生情况、CT的伴随征象对于肺真菌病类型的鉴别可以提供一定的诊断价值。

利益冲突

利益冲突　本研究过程和结果均未受到相关设备、材料、药品企业的影响

参考文献（略）

（收稿日期：2016-03-28）

（本文编辑：张琳琳 ）