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编者语：我们微信公众号发布了多篇案例揭秘,每一篇翻译稿都凝结了同行的汗水，内容丰富信息量大，需要大家花时间仔细阅读和品味。其中本文翻译者曾经给你大家分享过（点击可跳转）【案例揭秘】通过微粉化或纳米级非诺贝特的体外生物相关性溶出试验预测 血浆分布曲线，受到广大同行的欢迎。今天给大家分享一个重磅的案例揭秘：缓控释放包衣技术在质子泵抑制剂口服固体剂型上的应用：案例研究。本文来自卡乐康公司公开发表的文章。通过本文大家不仅可以了解下雷贝拉唑钠，兰索拉唑和埃索美拉唑镁使用的缓控释包衣技术。仔细阅读你还会有其他的发现和 启示。缓控释技术的秘密有待你去探索和研究，感谢翻译者的奉献，同时也感谢其他同行对本文中专业词汇的校对。欢迎各位同行一起来探讨。原文出处见下面截图 上海API群友会报名链接：第八季医药信息群友会第二轮通知（扫描二维码报名） 案例研究：缓控释放包衣技术在质子泵抑制剂的口服固体剂型上的应用 Shahrzad Missaghi, Cara Young, Kurt Fegely and Ali R. Rajabi-Siahboomi 美国卡乐康公司 摘要： 背景：将质子泵抑制剂（PPI）制成口服固体剂型是具有挑战性的，因为药物分子在酸中是不稳定的。本研究的目的是评估三种PPI药物（即雷贝拉唑钠，兰索拉唑和艾美拉唑镁）的不同制剂策略（单片和多颗粒），使用缓控释放膜包衣技术。方法：雷贝拉唑钠核心片剂采用有机湿法制粒法制备。用离心造丸技术与小丸上药技术，分别在蔗糖丸芯上包药物层以制得兰索拉唑和埃索美拉唑镁多颗粒（含药）糖丸，然后对该多颗粒微丸进行隔离层包衣，随后用雅克宜（Acryl-EZE），水性丙烯酸肠溶系统进行肠溶层包衣。然后将多颗粒填充到胶囊中。评价最终剂型的物理性质，采用体外溶出度测试在药典方法酸性介质中，0.1N HCl（pH 1.2）和中间pH，乙酸盐缓冲液（pH 4.5），以及pH 6.8的磷酸盐缓冲液中进行。在加速条件（40℃/ 75％相对湿度）储存3个月后评价缓控释放剂型的稳定性。结果：所有剂型在酸性条件下中表现出优异性能。在进入肠道前得到保护，随后在其各自的缓冲介质中快速释放。此外，缓控释放剂型在加速稳定条件下保持稳定3个月。结论：结果表明，雅克宜Acryl-EZE肠溶包衣系统在单片和多颗粒剂型的两种介质（0.1N HCl和乙酸盐缓冲液pH 4.5）中都具有优异的性能。 关键词：雅克宜Acryl-EZE?;药物分层；肠溶包衣；兰索拉唑；多颗粒；粉末分层；雷贝拉唑 引言： 肠溶膜包衣应用 口服固体制剂肠溶膜包衣的目的是缓控释放。缓控释放制剂的定义是一种给药后用药后能在长时间内持续放药以达到长效作用的剂型。 肠溶膜包衣的设计是为了抵抗胃中的弱酸环境，让药物在高pH值的肠液中开始溶解，崩解或释放药物。因此，口服固体制剂使用肠溶膜包衣的主要原因是： 1.保护制剂中的药物免受胃酸介质的破坏，提高活性成分的稳定性和生物利用度； 2.保护胃黏膜免受某些药物如非甾体抗炎药的刺激，从而减少出血或恶心的发生； 3.将药物递送到肠的下段用于特定位点的药物传递或局部作用。例如：肠溶膜包衣的美沙拉嗪片剂在肠末端和结肠中发挥局部抗炎作用。 目前，大部分肠溶包衣都使用合成聚合物作为包衣层的主要部分。这些通常称为多元酸的聚合物在结构上带有酸性官能团（例如可离子化的羧基）。因此，它们的溶解度表现出了pH依赖性，即在pH值较低的胃酸环境中不溶解，而在pH值较高的肠液中溶解。肠溶包衣常用的几种聚合物有：邻苯二甲酸乙酸纤维素，偏苯三酸乙酸纤维素，醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯和甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物。天然聚合物如虫胶和松香也有研究。表1列出了几种肠溶性聚合物以及它们各自的溶解pH阈值。 表1肠溶聚合物及其阈值pH
在高温高湿的环境下，带有酯键的肠溶性聚合物可能更易于水解和降解。肠溶性聚合物的降解会进一步导致功能性的显著变化。 可能影响肠溶包衣制剂特性的重要因素包括以下几个方面： 1.所使用的肠溶性聚合物的类型及pH阈值； 2.肠溶包衣的组成（聚合物，增塑剂，抗粘剂和色素）； 3.片芯的溶胀和崩解性质，以及剂型中药物的性质； 4.包衣存在的缺陷，例如裂缝造成的包衣不完整； 5.包衣层的厚度； 6.体外测试条件下，溶出介质的组成，pH值，解离度和搅拌强度； 7.进食和禁食条件下的胃部环境。 肠溶包衣系统可应用于各种固体基质如晶体，颗粒，丸剂，片剂和胶囊，包括有机溶液，水溶液和水分散体。水系包衣系统由于在环境，毒理学和安全性等方面表现出的优势引起了人们的特别关注。 因为肠溶包衣表现出pH依赖性，因此这种剂型药物的释放和吸收受胃肠道转运的影响非常大。胃肠道中存在一个pH梯度，PH从胃开始逐渐增加，在消化道从pH=1-3升至pH=4，到十二指肠pH=5-7，在回肠的远端可能达到pH=8。当肠溶包衣制剂从胃移动到十二指肠时，所处环境的pH值发生了显著变化。胃肠道中的pH值存在个体差异性，包括进食和禁食状态，短链脂肪酸的存在，残留的胆汁酸，一些疾病状态或服用某些药物（如抗酸剂）等因素都会影响到个体之间的差异。因此，药物的释放特性，体内状态和生物等效性总是很难预测。 研究已经证明，剂型的形式和设计，即单一整体和多颗粒制剂可能具有不同的胃排空速率。在多颗粒系统制剂中，与单个肠溶包衣片相比，单独包衣的颗粒以一种可重复的方式从胃中排空，从胃中通过的时间从0.5h到12h不等。已经有报道，兰索拉唑多颗粒缓控释多制剂与肠溶片相比具有更好的吸收性能。因此，近些年来的关注焦点已经转向设计具有可重复释药模式的肠溶包衣的丸剂或颗粒剂。 质子泵抑制剂: 图1 质子泵抑制剂的化学结构 质子泵抑制剂（PPI）是取代的苯并咪唑（见图1），通过减少胃酸分泌来治疗酸相关的胃肠道疾病。PPI可制成片剂，胶囊剂，多颗粒或多单元丸剂系统（MUPS），用于口服给药的混悬剂以及用于静脉注射的冻干粉针。PPI常见的延迟释放口服固体剂型见表2。这些化合物对酸性环境非常敏感，并会发生化学分解。降解速率随着pH值的降低而增加，因此，胃酸环境会导致PPI迅速分解，致使这些药物的生物利用度降低。因此，多数PPI口服制剂都制成延迟释放制剂，通常以肠溶包衣颗粒，片剂和多颗粒的形式为主。PPI的降解通过自身明显的颜色变化显现出来，并随着时间的变化而变化。因此，含有酸不稳定的PPI的口服固体制剂都是肠溶包衣的。然而，肠溶聚合物本身就是酸性的，在肠溶包衣和存储的过程中，也会影响到PPI的稳定性。多个研究表明，在肠溶包衣之前，可在PPI片芯上包一层惰性密封包衣，将PPI与肠溶包衣层分隔。密封包衣要是惰性的，能够快速溶解或在肠溶包衣溶解时让核心制剂快速崩解。此外，密封包衣为核心制剂提供了光滑表面和机械强度，从而提高了肠溶包衣的质量。通常在芯和/或密封包衣中加入碱性成分，可以增加PPI在制造，存储和胃酸环境中的稳定性。在以下三个案例中，针对三种模型PPI（雷贝拉唑钠，兰索拉唑，埃索美拉唑）制剂的不同策略进行了说明和讨论。 表2 质子泵抑制剂的缓控释口服固体剂型。
案例研究1：20mg雷贝拉唑钠缓控释片（单片系统） 方法 片剂制备 雷贝拉唑钠片是通过湿法制粒的方式，在高速剪切制粒机(GMX-10,Vector Corporation, Marion, IA, USA)中，使用乙醇和表3中所示的制剂制备颗粒，随后在流化床（Flocoater FL-M-15, VectorCorporation）中干燥。加硬脂酸镁润滑，之后压片(Colton Model 2216, VectorCorporation)。评价片剂的物理性质，包括直径，厚度，片重差异，含量均匀性，硬度(MultiCheck,Erweka, Heusenstamm, Germany)和脆碎度(VanKel, Model 10,809,Cary, NC, USA)。 表3 雷贝拉唑钠片剂
肠溶包衣 先使用乙基纤维素/氧化镁（1：1）在无水乙醇中的分散体在雷贝拉唑钠片外包一层密封包衣（Saeki等），随后使用配制的甲基丙烯酸共聚物C体系(雅克宜）Acryl-EZE93F, Colorcon, West Point, PA, USA)进行水系肠溶包衣。这个型号的Acryl-EZE是一种干燥的分散的粉末，其中包含增塑剂，抗粘剂，中和剂，加工助剂和/或色素。两种白衣分散体均使用低剪切混合制备。使用前，雅克宜Acryl-EZE分散体过60目筛（250 μm）（见表4）。密封包衣层理论增重（WG）1.37%，雅克宜Acryl-EZE包衣层理论增重（WGs）8%至14%，在包衣锅中进行(LDCS-5, Vector Corporation)。所有包衣的工艺参数如表5所示。 表4 雷贝拉唑钠片的包衣分散液制备参数。
表5 雷贝拉唑钠片的密封层和肠溶衣的包衣工艺参数
雷贝拉唑钠缓控释片的评价 在两种不同的介质，0.1NHCl （pH1.2）和USP乙酸盐缓冲液（pH4.5）中测试雷贝拉唑钠片（n=6）的完整性，这两个介质分别模拟了禁食状态下胃部的低pH值环境（pH1.2）和进食状态或者说PPI治疗状态的胃部环境（pH4.5）。已经证实，PPI的多剂量方案可以使胃酸分泌减少，随后胃部pH值升高。在这个案例研究中，将雷贝拉唑钠片分别称重，放置在带有介质的崩解仪(ErwekaZT44)中2h，之后将片剂取出，检查膨胀和变色情况，然后将片剂表面吸干并再次称重。计算前后的重量差值，即为介质摄取值。使用USP溶出装置Ⅱ(Varian Inc., Cary, NC, USA)在37 ±0.5°C，100rpm条件下评价不同WGs肠溶包衣片剂的溶出溶出特性。先将片剂放在1000 mL 0.1N HCl (pH1.2)或乙酸缓冲液(pH 4.5)中2小时，然后更换介质为USP磷酸缓冲液(pH 7.8)。使用高效液相色谱仪(HPLC)分析(Waters Alliance 2695, UPLC,Milford, MA,USA)，使用C18柱(WatersAcquity BEH C18, 50mm × 2.1 mm × 1.7 μm)，流动相为磷酸盐缓冲液：乙腈（70:30），pH值 7.0。将雷贝拉唑钠片（用雅克宜Acryl-EZE包衣，12%和14%增重）放置在40℃，75%相对湿度的环境中3个月考察稳定性。 结果和讨论 片剂的物理性质，包括直径，厚度，片重差异，含量均匀性，硬度和脆碎度的结果见表6。介质摄取值结果见表7，通常，值小于10%表示溶解性能在可接受范围（在酸中没有药物降解或释放）。在各介质中2h后目测观察，没有发现片剂或介质有明显变色的现象。 表6 未包衣的雷贝拉唑钠片剂的物理性质（20mg）。
表7 肠溶包衣雷贝拉唑钠片剂在两种不同介质中不同重量增加的介质摄取值。
溶出试验结果表明，利用水系丙烯酸树脂肠溶包衣，不同的WGs值影响药物在缓冲相中的释放曲线，高WGs值会导致释放缓慢（见图2）。所有的片剂在两种酸性介质中2个小时的药物释放均小于10%，之后在碱性缓冲液中快速释放（45分钟远大于80%）。在色谱图中未检测到降解产物。稳定性数据显示，在加速条件下储存3个月后，雷贝拉唑缓控释放片性质仍然稳定，用雅克宜Acryl-EZE 93F包衣增重分别为12%和14%的片剂检测含量，分别是99.0%和101.5%。稳定性试验的药物释放曲线的测定仍然在酸性介质和缓冲介质中进行，没有表现出明显的变化。 图2 雷贝拉唑钠缓控释片剂的药物释放曲线先在酸介质中的，随后是pH 7.8磷酸盐缓冲液，（a）0.1N HCl; （b）乙酸盐缓冲液（pH4.5）。 案例研究2：15mg兰索拉唑多颗粒缓控释制剂 多颗粒的制备 已经有报道，用于药物分层的粘合剂溶液和用于挤出-滚圆的赋形剂与兰索拉唑不相容。相比之下，混悬液形式上药可以为酸不稳定的药物（例如兰索拉唑）提供更稳定的产品。在以下案例研究中，先是通过混悬液形式上药技术，随后用水性肠溶包衣制备兰索拉唑延迟释放多颗粒系统制剂。 兰索拉唑在离心流化床制粒机(GPCG-1, Glatt Air Techniques Inc., Ramsey, NJ,USA)中混悬液形式上药撒在蔗糖丸芯(SureSpheres, drug layering substrate,850–1000 μm, Colorcon)上，同时喷洒3%（w/w）羟丙基纤维素粘合剂溶液（HPC）(Shin-Etsu, Tokyo, Japan)。通过在药物层和包衣层之间加第二层粉剂提供阻隔，并改善颗粒的物理性质来提高药物的稳定性。表8列出了粉末分层过程中每种成分的组成和数量。用于混悬液形式上药的工艺参数列于表9。 表8 兰索拉唑粉末分层制剂
表9 兰索拉唑多颗粒的粉末分层参数
将药物层化颗粒在流化床中干燥，之后用雅克宜Acryl-EZE 93F(Strea-1, Aeromatic Fielder, Niro Inc.,Columbia, MD,USA)包衣，理论WG为26%。使用低剪切混合，筛分（60目，250μm）制备涂料分散体，并使用表10中列出的加工参数将其施加到颗粒上。将颗粒手动填充到大小为0的胶囊（Capsugel，Peapack，NJ，USA）（15mg / 300mg粒料）中用于分析。 表10 兰索拉唑多颗粒的肠溶包衣参数。
兰索拉唑缓控释胶囊的评估 使用超HPLC分析（Waters Alliance 2965 UPLC）和C18柱（Varian Pursuit C18,250mm×4.6mm×5μm）评价药物。流动相组合物为水：乙腈：三乙胺（60:40:1），pH7.0。 在USP装置II（Varian Inc.）以75rpm，37.0±0.5℃进行溶解测试。 溶解试验（n = 6）在500mL酸性相中进行1小时，随后用磷酸盐缓冲液USP（pH6.8）进行。 测量兰索拉唑释放选用306nm的UV吸光度（Agilent 8453分光光度计，Agilent Technologies，Inc.，Santa Clara，CA，USA）。类似于雷贝拉唑钠片剂，也在两种不同的介质中测定兰索拉唑多颗粒：0.1N HCl（pH1.2）和USP醋酸盐缓冲液（pH4.5）。 此外，将胶囊包装的药物放在HDPE瓶中并在40℃/ 75％RH下储存3个月以评价制剂的稳定性 结果与讨论 在离心流化床制粒机中制备的兰索拉唑粉末层状颗粒的尺寸通过筛分分析确定从850-1000增加到1190-1410μm，没有观察到变色（降解）。颗粒呈球状，致密，细粉数非常少，因此适用于水性肠溶衣。使用雅克宜Acryl-EZE 93F包衣的兰索拉唑颗粒在酸性介质（pH 1.2和4.5）中表现出优异的肠道保护作用，并在磷酸盐缓冲液（pH 6.8）中快速释放药物。结果显示，在在pH为1.2或4.5的介质中没有溶出，在pH值为6.8的磷酸盐缓冲液中20min内释放80%（图3）。稳定性数据显示，在加速条件下，兰索拉唑缓释胶囊在3个月内保存稳定，药物测定值为93.0％，符合USP规范。此外，在稳定性测试中，不论是酸性介质还是缓冲盐介质，药物释放没有明显变化。 图3 兰索拉唑胶囊在0.1N HCl或乙酸盐缓冲液（pH 4.5），随后在缓冲相（pH6.8）中的药物释放曲线。 案例研究3:埃索美拉唑三水合镁的缓控释颗粒（40mg） 多颗粒缓控释制剂制备 多颗粒缓控释制剂，是在空白糖丸芯(45/60 目, 250–355μm)上用流化床（MP-2/3, Wurstersetup, Niro, Inc., Columbia,MD, USA）包衣，包括药物层、隔离层和肠溶衣层（表11）。将粘合剂（羟丙甲纤维素）和润湿剂（聚山梨醇酯80）溶解在水中，然后加入药物，制成药物分散溶液（表11）。将该分散溶液冷冻过夜，在用之前过60目筛（250μm）进行脱气和筛分。筛网保留量为0.36％（w/ w），所得分散溶液的pH值为9.0。将药物施加到蔗糖丸芯上，理论WG为111.5％（w / w）。制备隔离层水溶液，组分见表11，其固体含量为13％（w/ w），室温贮存过夜脱气，使用前过60目筛（250μm）。筛网保留量为0.27％（w / w），分散溶液的pH为9.1。将隔离层组合物施加到载药微丸上（44.4％，w / wWG）。然后使用Acryl-EZE 93A（不含增塑剂配方的包衣剂）和柠檬酸三乙酯作为增塑剂，在包有隔离层的微丸上进行肠溶包衣。肠溶衣组成固含量为20％，过60目筛（筛网保留量为0.32％w / w），施用于包有药物层和隔离层的微丸(61.5%, w/w WG)。由于微丸的尺寸小，需要仔细监测喷雾速率，空气流量和产品温度，以确保每个微丸包衣且尽可能降低微丸上潜在的聚集或静电电荷（表12）。微丸包衣参数的控制至关重要，包衣的缺陷可能导致药物释放的变异。每个包衣的步骤都要尽量减小聚集电荷和静电荷。最后使用自动台式胶囊灌装机（IN-CAP，Dott.Bonapace＆C，Milano，Italy）将肠衣包衣微丸灌装于1号明胶壳（Hawkins，Minneapolis，MN，USA）中。 表11 埃索美拉唑多颗粒（40毫克）
表12 用于埃索美拉唑多颗粒的药物层，隔离层和肠溶包衣的工艺参数
埃索美拉唑镁胶囊的评价 使用C18色谱柱（Waters Acquity BEH C18,100mm×2.1mm×1.7μm），使用多层HPLC分析（Waters Alliance 2965 UPLC）评估胶囊的重量变化，药物测定和总杂质/降解产物。流动相组成为磷酸盐缓冲液：乙腈（75:25），pH 7.6。为了评估肠道的保护作用，使用USP装置II（Varian Inc.）以100rpm测量药物释放。将胶囊置于500mL酸介质中，0.1N HCl（药典酸性介质）或USP乙酸盐缓冲液，pH4.5（中间pH）2小时，然后在900mL磷酸盐缓冲液，pH6.8中溶解测试。目前，USP中没有关于埃索美拉唑镁剂型的官方专著。因此，药物释放标准是按照奥美拉唑缓控释放胶囊的USP专论规定的，即在酸性介质中药物损失少于10％，随后在缓冲相中45分钟完全释放药物（不少于标记量的75％ ）。 将胶囊装入HDPE瓶中，在40℃/ 75％RH下储存3个月以评价制剂的稳定性 结果与讨论 基于20粒胶囊的结果，重量记录为313.44±1.38mg，代表40mg艾美拉唑碱。药物测定值和艾美拉唑胶囊的总杂质值分别为104.0％和0.1％。这些值符合USP专著关于缓控释奥美拉唑胶囊的报告。埃索美拉唑镁胶囊的溶出曲线见图4，在两种介质中的药物释放（0.1N HCl或乙酸盐缓冲液，pH4.5）在2小时后等于或小于2％，随后药物在磷酸盐缓冲液（pH6.8）中完全释放。对于预先暴露于0.1N HCl和pH 4.5介质中的胶囊，缓冲液（pH 6.8）中T75％的值分别为23和18分钟。稳定性数据显示，产品在3个月内保持稳定，在加速条件下，药物测定值为96.2％，在酸性介质中均有良好的保护作用。稳定性测试中，在酸性或缓冲液介质中，药物释放没有显着变化。 图4 含有肠溶包衣多颗粒（40mg）的埃索美拉唑镁胶囊在先酸性介质后pH 6.8缓冲液中的溶出曲线 综合讨论 本研究使用雅克宜Acryl-EZE肠溶衣系统评估了各种剂型形式的PPIs（雷贝拉唑钠和兰索拉唑和埃索美拉唑镁的多颗粒片剂）的缓控释膜包衣。使用有机湿法造粒法制备雷贝拉唑钠片，然后进行有机密封包衣，以防止水溶性肠溶包衣内的水分夹带。该方法可以提高剂型的稳定性。对于多颗粒，不论是小(初始尺寸250–355 μm)的或大的蔗糖丸芯(850–1000μm)作为起始底物都会评估。对小基质的包衣需要更加的小心，为了减少或防止多颗粒的聚集。使用混悬液形式上药，然后包隔离层密封制备兰索拉唑多颗粒，然后应用水性肠溶衣，而使用水性药物分层和密封包衣制备埃索美拉唑镁的多颗粒，然后进行水性肠溶衣包衣。这些案例研究表明，必须利用各种制剂方法来克服具有挑战性的PPI的潜在降解。 每种剂型的包衣量基于含药基质的起始尺寸而变化，即具有较大表面积的较小底物需要较高的肠溶衣层的WG以产生所需的胃保护作用。例如，将Acryl-EZE包衣系统的8-14％WG加到雷贝拉唑钠片上足以确保酸性介质中剂型的完整性。相反，兰索拉唑和艾美拉唑镁的多颗粒分别需要雅克宜Acryl-EZE的26％和61.5％WG来表现出令人满意的肠道保护作用。为了评估胃pH值升高的患者的胃中PPI的保护作用，PPI剂型不仅在0.1NHCl（pH1.2）下进行，而且在磷酸盐缓冲溶液中进行溶解试验前也经过乙酸盐缓冲液（pH4.5）。结果表明，本文中本文配制和研究的PPI剂型在每种介质中都具有优异的肠溶衣保护作用，持续1-2小时，然后在各缓冲介质中快速释放（图2-4）。此外，所有剂型在40℃/ 75％RH加速条件下储存3个月后的稳定性数据（药物测定和溶出测试）显示出可接受的性能。
结论 PPI通常用于治疗胃十二指肠疾病，但对酸性介质高度敏感，并且需要对其固体剂型进行仔细配制和肠溶包衣。在这篇文章中，案例研究用于证明典型的核心配方和肠溶衣的应用，用于挑战性药物，如雷贝拉唑钠片，以及兰索拉唑和艾美拉唑镁多颗粒。雅克宜Acryl-EZE肠溶包衣系统在低pH和中间pH介质中提供肠道保护，并在较高pH环境中完全释放药物。结果表明，配方在加速的ICH稳定条件下保持稳定3个月。 除注明外，所有商标均为BPSI控股有限责任公司的财产。METHOCEL?是陶氏化学公司的商标。 利益关系申明： 作者的报告没有利益冲突。作者本人负责本文的内容和写作。 参考文献：略 每周都有实名的研发同行加入，第二群目前已超过1400人，本群欢迎遵守群规的同行加入。加群同行请修改群名片单位+姓名，非诚勿扰。 欢迎各位同行向本公众号投稿。 微信订阅号可以置顶了！把本号置顶，想看就看，不用再向下拉了！ 投稿请联系群主（邮箱：9111628@qq.com）或微信编辑（1642214@qq.com）。 请欲加入本群同行仔细阅读本群首页介绍了解本群加群要求和群规则。 查看以前的文章请关注本公众号之后查看历史消息。 中国原料药技术联盟欢迎你参加上海API第八季群友会 ——研如玉—— 药研人的网上家园 QQ1群号：185255786已经满员停止加人 QQ2群号：555352622开始接受申请加入目前已经超过1400人 申请加群：单位+姓名+电话申请，否则一律拒绝 |
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来自： du002 > 《新药研发（制剂）》
