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火凤凰翻译组出品 吴颖 上海市普陀区利群医院 摘要 自四十年前开始，连续性肾脏替代治疗（CRRT）临床技术获得极大的发展。现如今，随着为急性肾损伤危重症患者专门设计的设备广泛应用，治疗复杂患者的临床难题陆续得到解决。然而，一些难点仍是未知的，比如：治疗处方和患者管理的问题就令诸多临床医生心存疑惑。尤其是治疗剂量、起始和终止的时机、液体的管理、抗凝技术、药物剂量，以及数据的分析等问题，都导致CRRT的实施存在争议，甚至阻碍了CRRT技术的应用。在这篇文章中，我们讨论了目前CRRT技术的局限性以及在未来十年里关于患者管理和技术的问题，以寻求解决方案。同时我们也试图就解决2027年CRRT可持续发展，以及治疗相关的观点进行了探讨。 背景 连续性肾脏替代治疗（CRRT）最初应用于血流动力学不稳定、不能耐受常规血液透析的急性肾衰竭（ARF）患者。CRRT最早来源于传统的血液透析，尤其是作为高分解代谢的危重症和利尿剂抵抗导致液体过负荷患者的抢救措施。随着CRRT技术在过去四十年中发展，CRRT技术的发展主要在于为危重症患者的治疗，并且作为AKI主要的治疗方法，治疗患者群的利用率也大大扩大。此外，尽管缺乏数据表示CRRT所带来临床获益的多少，但目前的共识均建议对血流动力学不稳定的AKI患者使用CRRT治疗，而非常规血液透析。CRRT也已经成为全球范围内绝大多数ICU中应用的主要技术，这给一些机构带来了质量改进的机会。临床医生对于CRRT诸多问题的质疑，主要包括治疗剂量，起始和终止时间，液体的管理、抗凝方式、药物剂量，以及数据的分析，均导致CRRT治疗备受争议，甚至影响实施。在这篇文章中，我们讨论了目前CRRT技术的局限性以及在未来十年里关于患者管理和技术的问题，以寻求解决方案。同时我们也试图就解决2027年CRRT可持续发展，以及治疗相关的观点进行了探讨。 CRRT的精准度 在最近的ADQI会议上，与会者支持对CRRT患者进行管理并专注于个性化医疗。就个性化医疗而言，ADQI与会者为呼吁个性化、而不是“一刀切”的治疗方式。提出“精准CRRT”，这在目前的医疗实践中是很常见的。这种个性化治疗的一个重要组成部分被称为“动态CRRT”，这种治疗需要适合危重AKI患者临床表现的连续变化。除对病人进行临床评估外，“滴定式CRRT”的重要技术组成部分包括溶质清除、交付/处方剂量、有效治疗时间，溶质控制指标、管路/过滤器压力趋势，液体和血流动力学的管理，以及抗凝技术。在“滴定式CRRT”中同样重要的还包括质量指标、生物反馈以及数据分析，所有这些将在下面进行讨论。 CRRT的剂量 基于Ronco教授等人进行的里程碑式研究和其他一些前瞻性研究，都使用废液剂量指导CRRT处方和达成基于临床实践。然而，废液的剂量（表示为ml/kg/h）不能提供准确评估实际溶质的清除，且需要注意临床混淆因素的持续存在，尤其是维持性透析中基于尿素氮剂量的测量。事实上，在许多CRRT操作模式下，废液量与实际溶质清除之间的差异可能存在差别。因此，我们最近重新评估了CRRT处方的剂量和交付情况，并提出了一个改编的慢性透析参数（标准Kt/V）补充以废液为基础的剂量。我们建议标准Kt/V为目标是可根据临床情况而在不同病人间进行改变的（例如，一个高分解代谢型脓毒症患者需要高剂量来控制氮质血症）。这些剂量的调整与动态CRRT的概念完全一致。尿素氮作为一种毒素的本身临床意义是不明确的的，特别是在终末期肾脏疾病（ESRD）患者需要进行的大型前瞻性研究，许多专家相信其他尿毒症毒素同样存在潜在的重要性。一个大分子量的毒素在临床实践中很容易进行检测，但不同的肾脏替代治疗动力学特性却一直是难以捉摸的。而当前的实际情况是，尿素氮是唯一在肾脏替代治疗动力学中具有代表性的分子，我们相信我们将标准Kt/V 应用于CRRT的建议是合理的。在未来，我们认为，首先通过临床方案，然后配备在线传感器的CRRT机器，首先通过纳入废液尿素氮测量将在临床实践中应用。此外，当废液剂量和循环压力变化时，机器可能会自动报警，提示过滤器凝血。 此外，我们预测，另外与AKI病理生理有着特定关系生物分子，作为AKI或者其他疾病的患者进行CRRT剂量的替代在2027年得到证实。 CRRT开始的时机 最近的数据都质疑传统ESRD作为基础标准用于AKI患者肾脏替代的起始。然而，关于AKI 患者何时开始RRT的决定仍是困难的，原因在于临床相关前瞻性试验数据的缺乏。此外，最近一些前瞻性研究因为使用了不同的起始标准得到了相互矛盾的结果。最近，加拿大Wald等人完成的实验中展示使用尿量、血NGAL的浓度以及血肌酐为标准的RCT研究。Mehta和她的同事们相信需求/容量的不平衡将作为一个有用的指标来决定CRRT何时开始， 并于2027年纳入临床实践。肾脏功能包括AKI疾病的负担、溶质负荷和液体负荷。这种需求与肾功能下降的严重失调提示AKI患者需要启动肾脏替代。需求/容量平衡的概念也可以指导决策有关肾功能的恢复和肾脏替代的停止。ADQI小组明确建议如果肾功能已经恢复足够能够减少需求与实际容量的不平衡（当前与预期）到可接受的水平，肾脏替代应该停止。我们相信前期对肾功能恢复的定义将在下一个十年确定，以便临床医生关于肾脏替代终止时间做出更明智的决策。等待着临床实验结果的同时，我们相信进一步的发展将是在2027年，由于临床生物标志物的临床应用。不仅是对急性肾损伤的初步诊断，还有CRRT开始和终止时间的决定。此外，进展方面还包括肾小球滤过的测量。这些技术将被常规用于临床，特别是液体超负荷的程度可指导CRRT的开始（见下文）。同样的，这些技术也有助于决定CRRT的终止和模式的改变。 容量过负荷的管理 严重的液体持续过负荷是CRRT常见启动原因，尤其是在脓毒性休克患者在肾功能恶化前已接受了积极的液体复苏。液体定量参数，液体超负荷（%FO），已应用于近期诸多的临床试验中，液体正平衡与死亡率增加有关，尤其是当液体正平衡>10%则应启动肾脏替代。除外脓毒症AKI的患者，手术后患者液体严重超负荷同样是急性AKI的高危因素。Xu等人发现心脏手术急性AKI患者累计液体负荷≥7.2%将严重影响患者90天的预后。尽管改进了旨在评估流体过负荷和量化容量响应性的方法，但我们预测，流体过负荷作为CRRT启动的主要触发因素的发生将在未来十年内增加。这种信念的基础与严重AKI的人口统计学有关，其中主要原因将在这段时间内越来越严重的脓毒症症和脓毒症性休克。 因此，结合％FO（或类似的测量）和其他临床参数，提供实时液体评估能力（包括生物电阻抗和超声）的技术将被2027 [43]常规使用。 CRRT期间抗生素给药 脓毒症相关严重AKI在未来十年中的流行率增加将导致抗生素治疗在CRRT患者中的需求越来越多。 导致抗生素使用的可靠临床资料的缺乏以及CRRT期间给药不足的相关风险已被确定为主要问题 - 剂量的使用仍然是依赖于经验（表1）。 在接下来的十年中，将对CRRT患者最常规的抗生素进行多项临床试验。 在这些试验中，通常使用的过滤器将对CRRT流量参数的典型范围进行评估，以确定扩散，对流和吸附间隙的作用。 这些试验将为一系列广泛使用的抗生素提供相对精确的给药建议，从而将此信息常规纳入临床医生的CRRT处方。 表1 CRRT药代动力学评估的建议要素
抗凝治疗 一系列最近的前瞻性试验已经证明，局部柠檬酸抗凝（RCA）抗凝显着降低了CRRT治疗的患者的出血风险（与肝素相比）。大多数这些最近的研究涉及生理（而不是高渗）柠檬酸盐溶液，允许它们作为抗凝剂和替代溶液。此外，其中一些研究涉及能够半自动化RCA递送的机器，至少在一定程度上，其中柠檬酸盐输注速率由器件软件调制。于CRRT患者的出血风险，我们可以预见肝素作为CRRT抗凝剂的治疗将在2027显著减少。局部枸橼酸抗凝技术发展的同时，我们相信厂商也将继续开发抗凝的透析膜，以便在CRRT治疗中最大限度地减少或避免抗凝。改进的AN69膜已被开发，但是临床数据显示：CRRT治疗期间令人满意的非抗凝管路寿命问题仍是缺乏的。 最后，CRRT期间与血栓形成相关的另一个问题是从导管使用的角度出发。 导管血栓形成是非常常见的治疗并发症，导致治疗交付剂量的减少并导致显着的发病率和成本。最近的数据表明，使用表面改性导管（与标准未修饰的聚氨酯导管相比）导致更长的导管寿命和 较少的功能障碍（通过血流量测量）。 我们认为在未来十年内，将会发生表面改性导管的进一步发展，导致导管相关的功能障碍和血液流动能力的提高。 质量的测定 当前可能限制CRRT技术改进以及治疗的因素是缺少CRRT治疗的标准。CRRT治疗缺乏标准的原因在于存在限制条件，而这些限制则是以证据不足为基础---当前CRRT治疗起始时间的混乱就是一个很好的例子。由此，我们预测在未来十年进行的随机临床试验将解决这些关键问题以提高治疗的标准化。另一个主要的限制因素是缺乏一致的CRRT质控指标。Rewa等人目前称CRRT的处方和达成应该是透析质量控制的目标，包括剂量（包括处理时间）、抗凝、血管通路、与管路有关的问题（表2）。正如维持性透析，我们预测，这些质量指标将通过共识进行建立，并在2027年作为常规临床实践的一部分。另一项最近的进展，是支持基础性的、训练仿真治疗技术的应用，这已在CRRT治疗中被证明切实可得到改善。 表2 CRRT治疗的质量指标
CRRT数据分析和生物反馈 目前CRRT机器的技术局限性使得患者和治疗数据的有效管理在某些方面变得困难。相对于ICU中许多干预措施的自动实时数据捕获，CRRT床旁数据通常目前被手动收集和分析。这是一个费时费力的过程，频繁地延迟了必要的治疗干预，并且不能提供动态CRRT的障碍。动态CRRT的所需技术方面是实时CRRT机器数据作为生物反馈系统的一部分。虽然目前临床小组必须手动进行关闭生物反馈回路的任何处方变更，但我们预计这种变化将在2027年（图1）由CRRT机器自动进行。这将通过并入在线工具来实现，用于连续，实时测量剂量输送和液体过负荷。此外，除了来自CRRT机器的治疗数据之外，来自电子医疗记录（EMR）的患者级数据将在这些生物反馈回路中起关键作用。 一个动态的CRRT程序也意味着能够利用信息技术超越短效而追求长期目标。目前，CRRT机的数据并不常规存储在一个可访问的数据库里，这使得临床小组通过审查生成报告是不可能的。我们预测到2027年，临床医生将在信息建设的基础上能够经常进行回顾性的评估，特别是那些相关的基本质量指标，或使用这些数据进行质量控制。此外，这些数据将有助于设计和注册、实施实用性研究。再次，EMR里的患者数据也可补充技术数据。 体外多器官功能支持 虽然已经使用几种体外方法作为AKI以外器官功能衰竭的辅助治疗，但显然需要额外的临床结果数据支持。 我们认为在未来十年内进行的前瞻性试验将显示诸如辅助疗法之类的方法的结果益处（图2）。 我们认为，设计用于消除二氧化碳（作为低潮气量通气的辅助物）]和调节炎症介质（作为脓毒症治疗的辅助）的体外系统最有可能显示出这些益处。 关于脓毒症辅助治疗，我们预测通过基于过滤器的和血液灌注技术可以实现介体调节。 技术小型化 与数据分析和信息管理一样，CRRT在技术“缩小”方面落后于许多其他疗法。微流体学，微机械学和纳米技术的并入是由于不仅要减少医疗技术的物理占地面积（从而提高便携性）而且将其适用范围扩大到更大数量和更多的患者群体。我们预测，未来设备的增强的便携性将允许在给定患者中使用一组类似的设备在整个RRT频谱（ICU，病房，甚至家庭）中使用。反过来，这将允许更谨慎的无缝过渡，从而增加简单性并降低成本。肾脏替代领域这一趋势的一个明显例子就是开发戴式透析和超滤装置，几个调查组在过去十年中取得了重大进展。虽然这些设备的初步应用主要集中在ESRD患者身上，但它们可能在管理液体过负荷方面有用，特别是在心力衰竭的设置中。未来的另一个潜在应用是它们用于在复苏阶段需要补充肾功能的严重AKI幸存者。 专门设计用于治疗儿科AKI患者的CRRT装置的最近发展是技术小型化的更为直接的例子。虽然在过去十年中，用CRRT治疗儿科AKI已经大大增加，但是儿科医生被迫使用主要为成年患者设计的设备。传统CRRT设备的设计特点，特别是关于机器的流体精度和体外循环血容量，使得儿科治疗成为问题 - 对于通常体重<3 kg的新生儿患者尤其如此。根据Ronco等人最近报告的成功在使用CARPEDIEM设备管理新生儿AKI 时，我们预测未来十年将会发生儿科AKI的CRRT的进一步增长。此外，我们相信技术进步使得CARPEDIEM设备成为可能，将加速小型化原理应用于儿科和成人CRRT的其他方面。 AKI的非透析治疗 在最近的一次ADQI会议上，强调了对严重AKI病人管理数据进行有效处理的必要性，重点关注“大数据”对这一群体的影响。虽然在CRRT期间有效利用数据的能力是一个挑战，也限制着AKI的诊断。此外，最近数据表明，出院后AKI患者的管理环节是片面和不可预见的。早期的研究性评估对促进AKI诊断的“嗅探”和预警提供了相互矛盾的结果。我们预测，有效性将最终被前瞻性研究证明，并将在2027成为标准临床实践的一部分。同样，在未来十年，网络程序将被开发用以随访AKI、或区分AKI严重程度、CKD的程度、合并症。而这些计算程序将在临床实践中经常使用，以尽量减少患者进展到终末期肾病的风险。 卫生经济学 在发达国家和发展中国家，政府机构和纳税人人越来越多地对慢性疾病和急性疾病的医疗费用进行审查。因为治疗相对较少数量的ESRD患者的社会成本不成比例，所以在引入新的慢性透析疗法后，现在经常进行健康经济分析和成本效益研究。虽然治疗AKI的成本的可见度似乎很低，但几乎没有进行健康经济评估，这是一种昂贵的障碍。最近的健康经济评估已经证明，对于不同AKI肾脏替代方式的仅产品成本的简单比较不是信息性的，因为它们仅捕获非常短期的时间窗口。有效的比较反而必须纳入与模式选择有关的长期成果的成本，包括ESRD 。我们预测，在未来十年，AKI环境下将进行更为严格的健康经济分析，而对于新技术而言，在2027年将需要进行有力的评估。 另一个重要的思考是关于未来急性RRT的支付能力。在发达国家，相对优厚的补偿政策，急性RRT成本通常不是广泛的健康保险覆盖的重要因素。另一方面，医院报销和病人的自我支付政策有很大的不同，这在发展中国家经常导致一些病人及他们的家属对这种潜在救命的医疗技术要作出非常困难的决定。在发展中国家，我们认为对CRRT需求的增加将通过扩大保险覆盖面和未来实现CRRT交付的更低成本而获得满意效果。 2027肾脏支持：透析技术的可持续性 未来十年的最后一个考虑是，需要开始开发旨在提供可持续发展的急性透析技术，超过2027年。与大多数体外透析模式相关的主要环境足迹之一是产生大量的塑料一次性物品，包括过滤器和管套 。 小型化技术的发展，包括可穿戴设备，将是解决这一问题的重要进步。 另一个重要的透析相关的环境足迹是作为废物产生的大量废液。 基于吸附剂的技术和废水的膜回收都是减少CRRT和其他透析模式中产生的流出物体积的潜在方法。 我们预测在未来十年将开始解决长期可持续性对急性肾脏支持模式的进展。 结论 随着CRRT和辅助治疗在危重病人治疗中的应用越来越多，临床医师的局限性越来越明显。这些限制适用于患者临床管理的方式以及技术的使用方式。我们对这些问题进行了批判性的评估，并对未来十年将要解决的方式做出预测。虽然我们试图对几个主题进行预测，但我们并没有试图解决一些有争议的问题，即使在2027年，我们认为仍将继续讨论。例如，我们认为关于最佳CRRT模式和营养方案的问题不会完全解决。我们还试图提高对2027以后CRRT可持续发展问题的认识，并提出了几点考虑。虽然目前存在一些问题，但我们认为危重病人体外疗法的未来非常明亮，其在该患者人群中的使用将会持续增长。 传播最前沿的急危重症学术资讯，侧重临床实用性，我们一直在努力
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