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沈阳市第四人民医院 重症医学科 李景栋 译 大连市中心医院 重症医学科 崔嵩 校 【摘要】 在全世界危重病人肾脏支持治疗中，连续性肾脏替代治疗（CRRT）仍然是主要的治疗方法。目前关于CRRT治疗的临床实践很大程度上依赖于一些高质量的研究，这些研究表明CRRT的剂量对危重患者的预后没有影响。最近的临床实践指南已经基于这些研究制定推荐静态常规CRRT剂量为20–25ml/kg/h。有一种备受关注的CRRT治疗/实践理论的阐述，它提出适用于危重患者的临床需求的动态溶质控制的概念。为此，急性病质量倡议组织（ADQI）召开第十七共识会议集中围绕CRRT进行重新评价。随着关键知识空白的认识，这个工作组织制定了重点针对CRRT治疗剂量，完成目标和溶质控制的4个主题，总结了一系列的共识声明。CRRT治疗和完成剂量基于废液流速。完成剂量应常规监测，以确保与治疗剂量的一致性。CRRT的剂量应该是动态的，在于识别不同或同一病人的变化的目标溶质控制或非计划性的溶质清除。为实现指导CRRT最佳剂量，在执行前需要进一步的验证，提出了特别针对监测CRRT剂量的质量控制措施。。 连续性肾脏替代治疗（CRRT）完成剂量的通常基于被称为小分子量尿液性毒素的尿素的清除。由于小分子溶质清除约等于CRRT的废液量，CRRT的剂量表示为每单位时间标准体重的废液量。在重点关注CRRT的第一次（ADQI）共识会议上，溶质的控制就被确定为会议的核心主题。 在16年前，ADQI第一次会议上，解决优化CRRT剂量，监测方式和方法的问题的新证据已经出现。特别是其中一项对未来研究的推荐就是重症急性肾损伤（AKI）病人的管理上提出CRRT的最小剂量。两个关于危重病人的肾脏替代治疗（RRT）完成剂量与预后的高质量多中心随机实验，结果已经发表。这2个具有里程碑意义的研究结果已经将关于AKI的CRRT和完成剂量管理的关键内容发布在最新的临床实践指南（CPG）上。 更高的CRRT剂量并未显著表现出改善危重AKI患者的生存率或肾脏功能。然而，这些结果并不能否定CRRT剂量并不重要。此外，几乎所有这些CRRT剂量临床试验评价都是固定治疗剂量。固定或静态的剂量是否适合病情变幻莫测的危重病人是不确定的。“精细医疗”的概念可应用于危重病人的CRRT治疗。对于临床生理代谢需要的病人，动态的CRRT治疗剂量可以获得更好的疗效，并改善了预后。此外，动态CRRT治疗可以提供用于指导实施CRRT的符合危重病人病情的严格循证质量措施的评估机会。 ADQI共识会议在发布之前总结了过去的20年被较好应用和精选后的方法。会议组织的目的是提供专家级的结论，这些结论是通过医务人员和决策者在临床医疗中应用或使用当前知识解释而获得的证据。此外，会议组织制定确立治疗证据的分歧是未来研究重点。第十七年的共识会议的召集来自于肾脏病学科、重症监护、流行病学、生物统计学和生物医学工程等不同学科的专家代表，在意大利阿夏戈，召开一个围绕“连续性肾脏替代治疗”的为期3天的主题会议（6月10日–13日，2016）。 ADQI的工作开始于全面的文献检索和科学证据的的评价以确定主要议题的预备会议。该工作组核心主题是围绕CRRT的“溶质控制”。工作组总结了有证据支持、有限或没有证据和现有的知识空白无法确定的共识。工作组为与会代表制定了4个核心议题（表1）。工作组针对每个核心问题反复推敲和完善共识声明。核心问题和结论是在经过5次全体会议代表的辩论、表决、推荐修订和最终的达成共识后得以发布。会议结束后，该过程的摘要综述和最终内容，经过所有工作组成员制定、审查和批准。 问题1：制定和实施CRRT完成剂量的溶质控制措施的理想方法是什么？ 共识声明 治疗 1.CRRT剂量表示时间单位血液清除溶质的量。（III级；D级） 2.废液量可表示为CRRT溶质清除的治疗剂量。清除量取决于可代表性的溶质的筛分系数。（Ⅲ级；D级） 3.针对于小分子溶质，常规CRRT治疗剂量应该是20–25ml／kg／h。尿素是最常用的标量的溶质。（Ⅲ级；D级） 4.常规CRRT治疗剂量是动态的，可以根据病人的需求和质控的评价进行修改。治疗剂量应至少每24小时进行一次评估，并更应该经常根据病人的需要调整。（Ⅴ级；E级） 完成 5.完成剂量可以用强度（ml/kg/h乘以治疗时间）或平均时间（ml/kg/h每24小时或其他持续时间）来表示。（Ⅲ级；D级） 6.完成剂量应定期进行评估并根据质控反复调整。完成剂量应常根据病人的需要至少每24小时评估一次或者更频繁评估。（Ⅴ级；E级） 内容 CRRT剂量最常用的是用体外尿素的清除来表示。尿素清除（筛分系数）是基于体重的废液量进行合理估算（ml/kg/h）。尿素是最常用作小分子溶质清除的代表，但是，并非只有它被CRRT祛除。体外溶质清除依赖于溶质分子量，筛分系数，膜的类型、污损和形态。传统CRRT膜可有效地祛除小分子溶质。更大的分子可在滤器第一个12小时之内更好地通过血液滤过清除。小分子溶质并不明显受到CRRT的方式以及膜逐渐凝血的影响。 肾脏疾病：全球改善预后（KDIGO）的CPG ，针对AKI无论选择的方式或置换液前后置换的比例，推荐CRRT常规治疗剂量（尿素清除）为20–25ml/kg/h的废液量。最近的数据表明低于由KDIGO推荐的CRRT常规剂量可以达到充分控制血清尿素浓度的效果。本研究表明，医务人员可以调整或适应基于病人的临床情况和需要常规CRRT剂量。废液量可以根据临床、生理和/或代谢状态的变化增加或降低。这还可能包括针对特定的溶质和/或基准目标的质控措施的修改。重要的是，目前没有数据支持动态治疗剂量可以改善替代治疗或以病人为中心的预后的观点。然而，日常质控的整合审核和反馈的动态治疗剂量的基本原理可以在理论上更好的优化溶质控制和CRRT完成质量。 我们认为CRRT剂量的完成应定期监测。强度可能是一个监测完成剂量合理的方法。强度是由效率和时间的乘积来表示，效率是指每千克每小时清除多少毫升。强度表示一段时间后血容量内某一溶质的清除量，可以表示为毫升或毫升/每公斤。例如，100公斤的患者治疗剂量为20ml/kg/h在 24小时不间断治疗后，结果是强度为480毫升/公斤（或为48升100公斤病人）。如果由于治疗中断或停机，实际结果小于480毫升/公斤的强度，那么有效完成剂量就小于治疗剂量。 另外，完成剂量可以用平均时间剂量-毫升每公斤每小时在24小时来计算。例如，如果一个治疗剂量为20ml/kg/h治疗12小时，然后在随后的6小时剂量下降至15ml/kg/h，然后中断治疗（未来6小时），平均时间剂量如下：（（20×12）+（15×6）+（0×6））/ 24 = 13.75ml/kg/h。这表示完成剂量低于预期剂量。是低于预期的CRRT治疗。实际的完成剂量应常规监测以确保CRRT治疗剂量的实现（图1）。 我们认识到，CRRT剂量只是“充分CRRT”的一方面。同样的，也应该全面的整合和监测CRRT患者其他方面的临床状态（如治疗时机，体液清除，抗凝）。 临床实践推荐 20–25ml/kg/h的参考剂量可以合理的推荐作为重症患者CRRT治疗剂量。这个剂量代表小分子溶质的清除（如尿素），并可以根据病情变化进行修改。对CRRT治疗监测重要的一个方面是完成剂量。它应该作为一个质控的指标。 图1. 动态CRRT剂量概念。随着CRRT初始治疗的确定，可能改变病人的病情和结果的治疗就已经开始。从这一点出发，医务人员应该反复评估CRRT治疗剂量的反应。这可以通过CRRT剂量的选择性质控监管来实现。质量监管以完成的清除量；完成与治疗剂量的比率；有效的治疗时间；和其他溶质控制作为目标。此外，病人的病情可能随着CRRT的变化而改变。在这种情况下，CRRT治疗可能需要其他方面的调整（例如，血流动力学恶化和/或低血容量会导致净超滤的减少或停止）。 研究推荐 以下为我们确定的今后的研究方向：
问题2： CRRT完成剂量的溶质控制的效果是什么？ 共识声明 1.CRRT完成剂量是动态的，能够影响尿素和其他溶质的清除。这些溶质的清除可能属于或可能不属于CRRT治疗预期的一部分。首当其冲的代表性清除的溶质包括肌酐，钾，磷酸盐，钠，尿酸和氨。（Ⅰ级；A级） 2.非目标性溶质清除可导致潜在的副作用。例如磷酸盐，钾，镁，营养物质和药物（即抗菌剂）的过度清除。（Ⅱ级；B级） （3）完成CRRT剂量会影响酸碱平衡。（Ⅰ级；A级） （4）溶质清除还取决于技术因素，如CRRT模式，膜的特性与CRRT操作。（Ⅱ级；B级） 内容 小分子溶质清除接近CRRT总废液量。20–25ml/kg/h废液量等同于尿素的清除量，是对于危重AKI患者是可接受的CRRT剂量。CRRT治疗和完成剂量同样影响到治疗的其他方面，包括电解质和酸碱平衡、容量控制和其他溶质及药物的清除。如肌酐，钾，磷酸盐，钠，尿酸和氨等这些溶质的清除，可以初步表示预期目标的溶质清除水平。比20 - 25ml/kg/h更高的剂量，可能说明某一特定溶质的清除目标水平没有达标。同样，高剂量的CRRT可被用于为保持酸碱平衡或纠正酸碱紊乱。初始CRRT常规剂量推荐为20–25ml/kg/h，可适用于大多数的危重症患者。为保持足够的液体量、维持电解质和代谢平衡，CRRT治疗需要个性化制定，反复评估并作出适当的调整（图2）。 图2.精确CRRT的实现。CRRT剂量应是动态的、适应于危重病人的急性生理代谢的变化。例如，一位肺炎合并少尿性AKI病人。由于脓毒症导致高分解代谢状态以及血清尿素浓度持续升高， CRRT剂量在第一个24h增加至常规剂量20–35ml/kg/h。第2天，病人的病情得到改善，尿素得到了有效控制。CRRT剂量现在可以恢复到20ml/kg/h。第3天， 患者接受营养支持，20ml/kg/h的 CRRT剂量可能出现血清尿素浓度增加，这又需要调整剂量。与此相比，病人 C是一位利尿剂抵抗型液体超负荷的充血性心力衰竭患者。那么初始CRRT治疗主要用于液体清除，溶质清除超过残余肾功能。因此，CRRT剂量降低至15ml/kg/h。到第2天，病人的尿量减少，血清尿素氮浓度反而增加。在这种情况下，CRRT剂量需要提高到新的溶质控制目标。最后， B是手术后入住ICU的一位病危患者，本例实现稳态无溶质控制，应用CRRT常规剂量20–25ml/kg/h无需调整。 CRRT剂量也可能导致意想不到的溶质的清除，可造成不良的后果。由于清除血液中溶质没有足够的替代，CRRT会导致严重的电解质紊乱。无论是低磷血症和低钾血症通常需要复杂的长期治疗。初始的磷酸盐清除已达到生化目标的时候，再持续的清除可导致低磷血症。低磷血症与呼吸肌无力，延迟撤机，心肌功能障碍和横纹肌溶解，以及其他并发症具有相关性。同样，钾的初期清除可达标，持续的清除可诱发低血钾与心律失常。 CRRT的剂量也会影响到营养指标和重要的药物剂量。由于CRRT能轻易地清除低分子量的水溶性物质，所以葡萄糖，氨基酸，低分子量的蛋白质，维生素和微量元素会明显的丢失。CRRT完成剂量也会不经意的导致增加药物清除的后果，同样也可能导致的潜在的抗菌药物无法达标。因此，必须要考虑到CRRT治疗剂量对抗菌药物和其他重要的药物影响。CRRT的模式，运转特点和膜的特性都会影响到剂量。原理上，相比弥散作用中分子量溶质更容易通过对流清除。在对流疗法中，体外循环中置换液的位置对溶质清除的影响非常明显。置换液可以在过滤器（前置换）之前或过滤器（后置换）之后输入。根据滤过分数使用后置换的置换液体是有限的，因为增加了CRRT管路的凝血。虽然前置换降低了过滤分数和滤器凝血的可能性，它也减少了溶质的清除。高通量膜，高截止值膜和吸附膜可以增加中分子量和大分子溶质的清除。 临床实践推荐 在CRRT剂量治疗中，除了尿素清除以外应考虑到对其他指标影响，如酸碱和电解质平衡、营养、体液平衡和微生物清除。连同完成剂量的并发症，血清目标溶质浓度的监测，应根据患者的需要，至少每24小时进行一次或更频繁。CRRT治疗为达到其他溶质的生理指标可能需要调整。同时，电解质和其他溶质如营养物质的过量清除需要补充。CRRT的患者应有重症治疗营养师和药师会诊提供相应的营养支持和调整药物剂量。也应开展治疗药物监测，以确保更准确的抗生素治疗。 研究推荐 我们确定了以下未来的研究主题：
问题3：根据病人的状况精细调整CRRT目标剂量可以改善患者的预后吗？ 共识声明 1.CRRT剂量应该是动态的，以适应危重病人出现的急性生理代谢变化。危重患者是多样性的，他们在流行病学，慢性疾病，合并症和易感性方面有很大的不同。（Ⅴ级，E级） 2.精确CRRT剂量应适用于特定的目标溶质。（Ⅴ级；E级） 内容 我们认识到，危重病人是一个多样性的复合体，其特征在于AKI患者其并发症和预后（例如，代谢紊乱，酸中毒，液体过负荷）存在显著性的差异。危重病人在年龄、体重和体质、既往史（尤其是慢性肾脏病）、合并症和急性疾病严重程度上有所不同。因此，一个常规固定的CRRT剂量20–25ml/kg/h可能不适合的临床生理代谢快速变化的危重病人。虽然目前CRRT的循证推荐剂量是20–25ml/kg/h，但我们认识到CRRT治疗应该需要动态变化。本文介绍的以病人为中心的“精确”的概念可应用于CRRT治疗。这意味着，CRRT剂量应该随着患者的临床需求而调整（例如肾脏储备的变化、疾病的严重程度的变化，非肾器官功能障碍的变化、液体平衡和代谢的变化）。这与急性肺损伤的危重病人如何机械通气是相似的。 例如，一个高分解代谢型危重病人（如烧伤或肿瘤溶解综合征）可能需要比常规20–25ml/kg/h更高的CRRT剂量才能达到满意的溶质控制（例如，氮质血症和电解质紊乱）。随着病情的好转，CRRT剂量自然被减到20–25ml/kg/h。这时CRRT常规剂量可能进一步降低病人已经开始恢复的肾功能，而这些病人的特点是增加残余肾功能。另一个例子是一位有足够的残余肾功能并能保持满意的溶质控制的危重病人，需要CRRT管理液体过负荷。患者可能最初不需要20–25ml/kg/h常规CRRT溶质剂量，除非他们的肾功能进一步恶化。 我们也承认，CRRT剂量有必要将特定溶质的基线作为目标和调整患者的状态。例如，一个横纹肌溶解症危重患者可能需要更大的治疗剂量，采用对流、高截留膜清除血肌红蛋白的高浓度。同样，初始通过常规CRRT剂量20–25ml/kg/h溶质控制达到稳定状态的危重患者，可能因严重酸中毒导致进一步恶化。CRRT的治疗剂量就需要调整纠正酸中毒。 临床应用推荐 使用者应该认识到CRRT剂量的治疗是动态的，需要根据患者因素如基础状态、功能储备和病情变化而调整。因此，CRRT剂量应该根据患者个体的具体需求而制定。 建议研究 我们确定了以下主题，为今后的研究：
问题4： CRRT溶质控制和剂量的质量控制监测（质量指标）是指什么？ 共识声明 1.CRRT的质控应该常规应用于临床。（Ⅴ级；E级） 2.质量控制重点针对CRRT治疗剂量，完成剂量和溶质控制。（V级；E级） 3.CRRT技术和床旁电子病历（EHR）应该明确的常规应用于审核质量控制。（V级；E级） 4.质量控制，特别是标准目标的质控，应在病人和总体可操作层面进行总结（V级；E级）。 内容 危重患者CRRT的质量已被确认为临床和研究重点考虑的事情。事实上，许多组织（ADQI，KDIGOs）已经为落实CRRT循证指南，提高患者接受CRRT和认识重要的知识空白而展开工作。尽管有这些积极的举措，但仍有众多关于CRRT质量与安全的挑战。 CRRT是危重病人提供紧急的RRT的主要形式，且它的使用正在增加。CRRT是一种经常用于病情危重患者的治疗和支持技术，通常应用于多器官功能不全，以及在那些特别容易出现医疗问题和不良事件的患者。CRRT也是资源相对稀缺和昂贵的，且需要专门的操作训练。 CRRT也容易在操作中有相当大的差异。这种操作的差异可能会导致独立的风险，疗效的下降和/或预后的不利影响。这种变化可能是多方面的，有关键证据显示治疗差距来自操作指导，提供治疗的医务人员的多元化（如肾脏病科；危重症科）和专业技术的差异。我们也认识到经验丰富证据可靠的CRRT治疗的应用、完成方面的日常指导和监控的质量控制的仍较为缺乏。这是一个明确的临床和研究重点。 日常的临床CRRT的整合质量控制的目的是规范常规治疗，确保更合理CRRT的完成以及目标性的持续质量改进。我们认识到，质量控制应进一步拓展到CRRT相关领域。（例如，资格认证，中心许可，治疗，完成，抗凝，治疗中断，导管相关，管路相关）。 表1.CRRT溶质控制的核心问题是什么？
表2.CRRT剂量目标质量监管总结
本次会议，我们主要集中在CRRT治疗剂量，完成剂量和溶质控制的监管。提出的CRRT剂量质量监管涉及各个方面，这些也是相互依存的。这意味着，没有一个单一的质量控制可以确保CRRT治疗和完成剂量的所有方面（表2）。 我们认识到电子病历的快速发展，和适用于床旁的临床信息化对于即时得出CRRT的质控提供了可能。这些可能提供给照顾病人的床旁治疗人员（例如，医生，护士）。质量控制的数据也可以被医务人员（例如，药剂师，营养师）使用于指导治疗、药物调整（如抗生素）和营养支持（如热量、蛋白质、微量元素）。这是引领CRRT精度治疗的一个重要方式，最大限度地提高循证治疗依从性和预期目标的实现。 我们提出了4项模式化CRRT剂量指标导向的质量控制推荐：完成清除剂量，完成与治疗剂量比率，有效治疗时间和溶质控制（表2）。虽然CRRT计划实现运转一天24小时（类似于一个肾脏），但治疗常常被中止。大家广泛认同，非计划性的治疗中断对CRRT的效率和安全性会产生负面影响。我们建议，质量控制应集中在监测“有效的治疗时间”。这将进一步被用来帮助区分是否中断治疗是计划性的（例如，预期更换滤器，转运手术室，诊断成像），或者是非预期的（例如，导管堵塞，管路/滤器凝血，抗凝；表2）。我们认为这些质量控制可以合理地融入日常指导CRRT患者的个体化的治疗。此外，我们还认为，这些质量控制措施（与目标成就）应在可操作层面集中总结以促进更广泛的质量措施和操作管理相关的改进。 质量控制措施也应该融入更大的临床和/或病房数据库（即，数据储存或登记库）或为经验性CRRT标准目标体系设置和CRRT程序化的建，组建一个特定CRRT质量登记系统，以进一步发展，验证和完善质量控制措施。 临床实践建议 所有提供CRRT的机构要整合、监控和汇报CRRT质量控制。每个质量控制措施，应设定标准目标。为保证治疗剂量，完成剂量和溶质控制，应执行明确的质量控制措施，如表2所提出的，理论上包括电子医嘱或者CRRT设备直接获得的数据。 研究建议 我们确定了以下未来集中在CRRT质量控制措施的研究的主题：
今后的资源应该导向于发展多中心CRRT统计，为纳入常规治疗和体现为整合更新的CPG的理想标准目标，进一步提高、验证和完善实施质量措施。 从目前高质量的CRRT剂量研究表明，静态的CRRT剂量对于患者的预后没有影响；尽管，存在适用于危重患者临床变化需求的动态溶质控制的CRRT剂量再评估的基本理论。这种动态CRRT完成的观念应关注于预期和非预期的溶质清除。针对于CRRT完成剂量的质量监管已经提出，在指导最佳化CRRT剂量实践的执行之前需要进一步验证。 |
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