高危ACS患者胃肠道出血防治策略探讨作者：胡大一[1] 单位：北京大学人民医院[1] 关键词：急性冠脉综合征 胃肠道出血 自1979年经皮冠脉腔内成形术（PTCA）应用于临床以来，心脏介入治疗技术迅速推广，成为冠脉血运重建的主要方法。经皮冠脉介入（PCI）术后的再狭窄问题成为急性冠脉综合征（ACS）治疗的一大挑战，直到药物洗脱支架（DES）问世。而DES支架内血栓形成所带来的危险，又促使双联抗血小板治疗的依从性得到重视和关注。2008年至2009年，ACS治疗领域中双联抗血小板治疗与质子泵抑制剂（PPI）的相互作用又引发了新的争鸣。 血栓危险vs.消化道损伤：两难抉择？ 血栓危险，ACS患者的潜在致命威胁 随着PCI迅速发展，尤其是DES的应用，越来越多的复杂病变患者选择了PCI术。2005年，全球完成 240万例PCI，中国完成了95912例。这个庞大的患者群体面临潜在的致命威胁——支架内血栓形成。该并发症虽然总体发生率很低， 但一旦发生后果严重，因血栓事件导致的患者致死率达20％～50％。对多中心和单中心的DES登记研究进行分析发现，发生支架内血栓事件的患者死亡率达45％；E-Cypher注册登记研究1年随访时迟发性支架内血栓的发生率仅为0.19％，但死亡率、心肌梗死发生率和靶血管血运重建（TLR）的比例分别高达42.1％、43.7％和50％。 双联抗血小板治疗，增加ACS患者生存筹码 过早停用氯吡格雷是支架内血栓形成的重要危险因素。亚科沃（Iakovou）等对3396例置入DES（西罗莫司支架和紫杉醇支架）的ACS患者进行研究发现，过早停用抗血小板治疗是支架内血栓形成的独立预测因子[风险比（HR）=89.78， P＜0.001]。针对过早停用氯吡格雷与DES置入后支架内血栓形成相关性进行的PREMIER注册研究提示，30天内停用氯吡格雷的患者，1年时全因死亡率显著高于持续双联抗血小板治疗者（7.5％对0.7％，P＜0.001）。 2007年《AHA/ACC/SCAI/ACS/ADA科学委员会共识》已明确指出，过早停用氯吡格雷与支架内血栓形成危险显著增高相关，多变量分析已证实过早停用氯吡格雷是支架内血栓主要的独立预测因子。而多项国际多中心大型随机对照研究（如CAPRIE、CURE、CLARITY和COMMIT-CCS2等）均证实了氯吡格雷+阿司匹林（ASA）双联抗血小板治疗较阿司匹林单药治疗显著改善ACS患者临床转归，基于这些证据，ESC、ACC、AHA等国际权威指南对于PCI患者应用双联抗血小板治疗的剂量和时间均给出了明确推荐（表1）。 消化道损伤引发的治疗选择争鸣 2008-2009年，ACCF/ACG/AHA专家共识和《美国医学会会刊》（JAMA）回顾性分析的发表，引发了学术界对存在胃肠道出血高危因素的ACS患者进行双联抗血小板治疗决策的质疑。 A 2008年《ACCF/ACG/AHA专家共识》：阿司匹林（ASA）与其他非类固醇类抗炎药（NSAID）可增加溃疡性胃肠道合并症的危险，推荐PPI作为ASA或其他NSAID所致消化道损伤的治疗和预防措施，但不推荐以氯吡格雷代替ASA。 B 2009年JAMA上发表的氯吡格雷与PPI联用回顾性分析：纳入2003年至2006年间8205例出院的ACS患者，结果发现与单用氯吡格雷相比，加用PPI（主要为奥美拉唑）使ACS患者死亡或再入院的危险升高25％，接受再灌注治疗的比例也增高，提示PPI可削弱ACS后应用氯吡格雷带来的获益。 C 2009年氯吡格雷Medco转归回顾性队列研究：观察了16690例冠脉支架置入后接受氯吡格雷治疗的患者，分析合用各类PPI对1年内因主要不良心血管事件（MACE）入院的影响。结果发现与非PPI治疗相比，任一PPI治疗患者的MACE发生率显著增高（25.1％对 17.9％，HR=1.51，95％CI:1.39~1.64）；472例同时服用氯吡格雷和H2受体拮抗剂的患者心血管事件率为20.3％，而9390例未服用H2受体拮抗剂者心血管事件率为17.8％，两者无显著差异。 对于接受PCI的ACS患者，特别是置入DES支架的ACS患者，面对不容忽视的支架内血栓形成危险和消化道出血隐忧的两难境地，在临床实践中应如何进行决择？  表1 各指南对氯吡格雷用于UA/NSTEMI和PCI的推荐 治疗抉择源自循证医学+临床权衡 高质量循证，治疗决策制订的金标准 循证医学追求慎重、准确、合理地使用当今最有效的临床依据，对患者采取正确的医疗措施。在治疗方面，按证据质量和可靠程度分为五级（可靠性依次降低）。Ⅰ级：所有随机对照试验（RCT）的系统评价或荟萃分析；Ⅱ级：样本量足够的单个RCT；Ⅲ级：设有对照组但未用随机方法分组的研究；Ⅳ级：无对照的病例观察；Ⅴ级：专家意见。权威机构的治疗推荐均是根据证据水平作出的。因此，胃肠道出血高危ACS患者的血栓危险与消化道损伤的学术争鸣最终如何裁定，需要依靠循证医学证据。 氯吡格雷在ACS中的应用得到众多指南的推荐，正是基于其疗效和安全性有着全球近10万例ACS患者参与的大型RCT证据（表2），证实ACS患者应接受双联抗血小板治疗的证据质量和可靠程度均为一级。 目前氯吡格雷与PPI联用的研究分析多是基于回顾性队列研究，试验设计本身存在局限性。例如在JAMA上刊发的氯吡格雷与PPI联用回顾性分析中，纳入的患者中PCI患者比例较低（＜60％），近期（＜6个月）内接受PCI的患者的比例更低，各组均不到8％，而这部分人群是必须接受双联抗血小板治疗并能显著获益的人群，缺乏此类患者的回顾性分析数据，会对最终的结局评价有影响。研究设计主要终点包括再入院率，研究选择的医院是退伍军人医院，因为不是前瞻性设计的研究，如入选患者再入院时脱离退伍军人医院则未被记录，对于最终结局的影响也会产生偏倚。 此外，作者也在文章中分析认为：观察性分析的研究结果得不出因果关系，而且也无法去除影响结果的混杂因素。例如，处方PPI往往是患者发生严重并发症的标志，与这部分患者的不良临床结局相关。一部分处方以PPI的患者常表现为严重上腹痛或不典型胸痛症状，可能被误认为是一次缺血事件的发生。PPI本身可能降低心肌收缩力，从而产生不良临床结局。因此该研究作者Ho也指出，这一研究结果不会导致指南对于双联抗血小板治疗ACS患者的推荐意见发生任何改变，结合其他研究结果提示，临床医生无需对接受双联抗血小板治疗的ACS患者常规处方PPI以预防胃肠道并发症，并可考虑使用其他抑酸治疗。 美国FDA也已宣布，他们正在继续开展多项试验以证实氯吡格雷治疗ACS患者时所发生的药物间相互作用，特别是与PPI之间的相互作用。但根据现有的研究数据还无法提出明确的建议，研究者还需进一步实施大样本前瞻性队列研究，来明确氯吡格雷与PPI之间的相互作用。 临床评估，治疗选择实施的基石 在高质量证据尚未出台之前，高危胃肠道出血ACS患者，尤其是PCI患者的治疗仍需依据指南权威推荐进行，所能依赖的就是谨慎地权衡缺血与出血、风险与获益，正如氯吡格雷Medco转归研究的研究者埃里克·斯塔内克（Erick Stanek）所说：“考虑到所获得的全部证据，应限制PPI用于有明确适应证的PCI后接受氯吡格雷治疗的患者。”得克萨斯大学健康科学中心的斯蒂芬·贝利（Steven Bailey）教授也强调：“医生需要花时间与患者沟通合用PPI的风险，并且无论如何不能停用氯吡格雷。” 权威机构建议 A 2008年《ACCF/ACG/AHA专家共识》：在学术界对ACS患者血栓形成风险与消化道出血风险进行探讨的过程中，在临床实践中，心血管专家、消化学专家和一级救护人员要做的，就是谨慎权衡存在显著消化道风险且需要抗血小板治疗患者的缺血和出血风险。 B FDA早期通报：①鉴于氯吡格雷预防血栓所致心脏事件或卒中已被证实的获益，卫生保健人员应继续处方氯吡格雷，患者应持续应用氯吡格雷。②对于正在接受氯吡格雷治疗的患者，卫生保健人员应谨慎评估启用或继续使用PPI（包括奥美拉唑）治疗的必要性。③接受氯吡格雷治疗的患者，如果目前正在使用或考虑使用PPI（包括奥美拉唑），应咨询其卫生保健人员。 C SCAI发表声明：①如果合适，对有胃肠道症状的支架置入患者换用其他对于烧心和溃疡有效的药物，包括抗组胺药物（如雷尼替丁、西米替丁）等]或其他抑酸药。②如果某些患者由于疾病问题仍然必须服用PPI，则应该在心内科、消化科或全科医生的指导下使用。③目前的研究结果之间差异很大，需要做更多的研究证实两者的关系。 缩写一览 AHA：美国心脏学会；ACC：美国心脏病学会； SCAI：美国心脏造影和介入治疗学会；ESC：欧洲心脏病学会； ADA：美国糖尿病学会；ACS：美国外科医师学会； ACCF：美国心脏病学会基金会；ACG：美国胃肠病学会 2010/4/23 11:15:58 访问数：659 |
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