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冠状动脉粥样硬化（Coronary Atherosclerosis, CA）是一个复杂的、持续进展的炎性疾病，其病理特点是冠状动脉重塑。在冠状动脉粥样硬化疾病的发展和恶化当中, 遗传和环境因素既相互独立又有交互作用。本文将从CA的病理生理机制方面，介绍该疾病目前的诊断与治疗方案进展。另外，本文除了介绍CA常规治疗理念外，重点介绍如何将目前的研究成果应用于个体化治疗中。 遗传因素 全基因组相关研究指出,超过55个基因组与CA有关。每个人都或多或少遗传了一些变异基因(如：小等位基因、多态性、突变)，但只有遗传多个基因组变异的人，发生动脉粥样硬化的风险才比较高。大多数与CA相关的变异基因为非编码蛋白质的DNA序列。只有15个变异基因与已知的危险因素相关[低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)7个，动脉高血压(HTN)4个，甘油三酯2个，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)和血栓形成各一个]。第一个与CA相关的变异基因被发现位于9号染色体短臂(染色体9 p21)，但其功能至今仍未知。这种变异基因只会增加首次发生冠心病事件的风险，而后续的事件与其无关。有趣的是，该变异基因在一定条件的诱导下会诱发痛风和牙周炎的炎症反应，而这种炎症反应与c反应蛋白(CRP)无关。 既往研究显示，心肌梗死( Myocardial Infraction MI)的发病率与ABO血型相关，其中A或B型血比O型血人群MI的发生风险更高，可能与A或B型血的人群vonWille brand因子的表达水平更高有关。近年的研究显示，LDL-c在CA进展中扮演着重要角色。Brown等研究证明了LDL-c 基因与CA相关；他们发现，早期CA且早期死亡的患者中存在突变的LDL-c受体基因。该研究为研发他汀类药物提供了极其重要的依据。现他汀类药物已广泛应用于冠心病一级和二级预防，并显著减少心血管疾病事件。另一个重大发现为PCSK9酶基因会对LDL-c和CA影响。PCSK9(染色体1 p32.3)会加速LDL-c受体的降解，突变后的PCSK9功能得到加强，将会引起LDL-c的水平升高，增加CA的发病率。相反，如果PCSK9基因突变后表达下调，LDL-c的水平则会下降，CA的发病率将会降低，12该研究促使抑制PCSK9酶的单克隆抗体的诞生。如果再联合他汀类药物将有效降低高胆固醇血症患者LDL-c的水平；同时，与单纯使用他汀类药物相比，联合用药将显著降低心血管事件的发生率。最近，ANGPL4的突变基因已被确认。已知ANGPL4抑制脂蛋白脂肪酶进而升高甘油三酯水平。与不携带ANGPL4低效能突变基因的患者相比，携带该基因患者甘油三酯水平更低，以及冠状动脉粥样硬化事件发生率更低。研究发现，脂蛋白脂肪酶通路在CA的发展起着重要的作用。因此，有望研制出作用于此通路的新靶点药物，从而有效降低CA的发病率。虽然低水平的HDL-c与冠状动脉粥样硬化有关，但目前通过一定治疗干预措施来提高HDL-c水平并不能影响生存率或降低CVD事件的发生率。 环境因素 除胆固醇外，高血压和糖尿病(Diabetes mellitus，DM)是CA的进展中的主要危险因素。特别是年轻和中年成人单纯收缩期高血压，已被证明与CA的高发病率有关。由此可见，系统的血压、血糖管理具有十分重要的临床意义。久坐不动的生活方式可能引起肥胖和DM，这些疾病都与高脂血症和炎症反应相关。因此，建议人们适度的运动和平衡的饮食，尤其是地中海饮食；另外吸入二手烟也与炎症反应密切相关，所以控烟应该一直予以重视。 动脉粥样硬化的进展 当冠状动脉壁有粥样硬化斑块形成时，动脉进行重构，血管腔的面积会逐渐扩大。因此，动脉内尽管存在粥样硬化斑块，但血管腔的面积可能不会减少，因此斑块大小不能直接反映血管狭窄程度。动脉粥样硬化斑块分为稳定和不稳定，不稳定斑块的特征包括：血管壁内大量脂质池沉积，巨噬细胞大量聚集是炎症反应的征象，少量胶原蛋白，薄覆纤维帽。稳定斑块的特征则为：少量脂质沉积，少量巨噬细胞聚集，大量胶原蛋白分泌，厚覆盖纤维帽。稳定斑块与不稳定斑块随时可发生转换。不稳定斑块的破裂，往往会导致疾病进展和血管内血栓形成引起不稳定心绞痛或非ST段抬高性心肌梗死；若血管急性完全闭塞则会导致ST抬高性心肌梗死。急性心肌梗死时，心肌坏死常导致左心室(LV)功能障碍，左室重塑，最后发展为缺血性心肌病，伴或不伴有心力衰竭的症状，患者可存在不同程度的二尖瓣返流。偶尔表浅的斑块破裂或溃疡，可能引起患者不伴有心肌坏死的胸痛持续超过20分钟，这称为急性冠脉综合征。应该强调的是，在同一时间里几个不稳定斑块在同一患者内的不稳定程度可有所差异。目前，无论是有创或无创技术，判断斑块是否会引起急性冠脉综合征仍有一定的局限性。总体预后不仅与CA病变有关，还包括全程动脉粥样硬化的程度、左心室功能和原有的二尖瓣返流程度。 诊断 冠脉狭窄不足70％的患者在运动负荷试验中并不会被诱发出缺血相关症状。因此，如果要等到斑块破裂和急性缺血之后才作CA诊断就为时已晚了。虽然多层螺旋CT扫描可提供冠状动脉出现粥样斑块的一些重要信息，但有项研究的两年随访结果显示，多层螺旋CT扫描并不能提高那些需要通过运动负荷试验的CA可疑患者的诊断准确性，此外多层螺旋CT不能准确测量出血管狭窄程度。而冠状动脉钙化指数在诊断CA的适用性上也有明显缺陷，有些即使钙化指数为零的患者，也发生了急性冠脉综合征。然而，与钙化指数低的患者相比，钙化指数高的患者的预后较差。再者，钙化指数也不能明确血管狭窄或阻塞的严重程度。在其他动脉（颈动脉、主动脉、股动脉）上发现有粥样斑块可提高无创检查的CA检出率，但即使检出阳性也不能明确患者冠心病的诊断。所以几乎所有怀疑CA的患者最终都应考虑行冠状动脉造影检查。血流储备分数，血管超声及光学断层成像、分子成像技术在部分情况下可提供额外的信息。然而，即使有这么多先进的方法，CA的早期诊断仍有一定难度。众多研究指出，大约有三分之一的CA患者发生猝死，所以冠心病的早期防治应引起足够重视。 治疗 动脉粥样硬化斑块引起的血流减少可导致心肌缺血或坏死，左心室重构、缺血性心肌病和心力衰竭。此外，CA可引起心绞痛，还可能导致心源性猝死。因此，CA的管理应包括预防疾病进展、防止动脉粥样硬化斑块的破裂和促进斑块转归。此外，应注意保护和/或改善左心室功能，缓解心绞痛，预防心源性猝死；同时，应注意合并疾病的治疗。 针对斑块、左室功能的治疗 积极治疗CA，可以防止斑块进展，甚至可能逆转斑块，稳定斑块和防止斑块破裂。基于斑块破裂与急性冠脉综合征之间的复杂关系，评估病人的疾病风险应综合分析动脉粥样硬化疾病的整体情况而非单一斑块。此外，建议服用阿司匹林75-150mg/天预防血栓栓塞，尤其是斑块破裂时的栓塞。支架植入或发生急性冠脉综合征时，推荐阿司匹林联合氯吡格雷预防血栓形成。MI引起心肌坏死和左室功能不全。而左室功能不全是不良预后的预测因子。因此，维持或改善左室功能的治疗尤为重要。其中，通过稳定粥样斑块预防心肌梗死可避免左室收缩功能受损。对急性ST段抬高心梗患者行急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI） 或溶栓治疗（PCI优于溶栓）可减少梗死面积并保护左室功能，改善预后。血运重建同样可以改善慢性冠心病患者的左室功能，尤其是存在存活心肌和大量缺血区域时。然而，STICH（缺血性心衰的外科治疗）研究的五年随访结果表明，血运重建并未改善那些具有存活心肌患者的生存率，但是此类患者的预后比无存活心肌患者更好。该研究的十年随访结果表明，与单独药物治疗相比，冠状动脉搭桥联合药物治疗可以更好地改善缺血性心肌病患者的预后。然而，相对于单独的冠状动脉搭桥术，心室重建联合冠状动脉搭桥术虽可减少左室容量，但并未提高运动耐量，改善症状或降低心源性死亡发生率或再次住院率29-30。最近还有研究指出，细胞治疗有望改善左室功能，但它仍为研究阶段并未使用于临床实践。 防止缺血和心绞痛 心绞痛患者的对症治疗主要包括：β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、硝酸甘油或血运重建术。β-受体阻滞剂可缓解胸痛并延长心梗后和左室收缩功能不全患者的寿命。然而，至今仍未明确β-受体阻滞剂能否延长既往心梗但心室收缩功能正常患者的寿命。在患者使用较大剂量β-受体阻滞剂，心率仍超过70次/分时，可以考虑使用伊伐布雷定。然而，足量使用β-受体阻滞剂后心率超过70次/分的患者比例很低。研究表明，与安慰剂相比，伊伐布雷定联合β-受体阻滞剂并未降低心血管事件的发生率；相反，联合治疗反而增加劳累型心绞痛评分较高患者的心血管事件，且常伴有心动过缓和心房纤颤。钙通道阻滞剂和硝酸甘油虽然能改善症状，但不能提高生存率。某些情况下，雷诺嗪可用于治疗症状持续存在且其他治疗手段不能有效缓解的患者。外科搭桥或内科介入血运重建治疗可以缓解症状，甚至可能改善患者的生存率。 预防心源性猝死（Sudden Cardiac Death SCD） 如前所述，SCD在CA患者中很常见，预防动脉粥样硬化进展将可以预防SCD。β-受体阻滞剂和ACEI能改善左室功能，增加左室收缩功能不全患者的存活率并降低SCD的发生。多项研究指出，心梗后左室心肌自主神经系统的改变与室性心律失常和SCD发生相关。每天（30-40分钟）规律的中等强度有氧运动以及其他提高自主神经系统功能的方法，可减少室性心律失常的发生。在心梗后的早期，可以建议某些患者使用可穿戴式除颤器预防SCD，但目前尚无足够的证据证明该治疗方法的有效性。 展望未来：治愈冠心病 研究表明，从1991年到2008年，CVD的死亡率显著下降，而PCI后的死亡原因主要为非心源性。尽管如此，目前仍无法彻底治愈CA。现今几种抗炎药物的大型III期临床试验，已明确炎症反应在CA中的作用。如Canakinumab，可减少白介素，通过抗炎阻止疾病的进展。Canakinumab是一种单克隆抗体，其特异性靶向作用于动脉粥样硬化相关的白介素1和6，有效抑制炎症反应。此外，还有研究发现甲氨蝶呤也能在CA治疗中发挥作用。有研究表明，在稳定CA患者中使用秋水仙碱治疗可在规范冠心病治疗基础上额外获益。有着百年历史的疫苗，让人类逐渐摆脱了数种严重传染性疾病的困扰，因此，开发用于治疗常见的慢性疾病例如动脉粥样硬化的疫苗的想法并非无稽之谈。针对动脉粥样硬化的疫苗以及未来新疗法可能真的能预防和彻底治愈冠状动脉粥样硬化。 作者：刘津 谭宁 |
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