对于冠心病这一庞大的患者 群体，他汀有效降低低密 度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平、降低心血管风险的作用已为我们所熟知。2010年5月，《欧洲心脏杂志》（European Heart Journal）发表的DUAAL试验给我们带来了新的惊喜。这项随机、双盲、平行、多中心试验证实，阿托伐他汀（立普妥）对于稳定性冠心病具有直接抗缺血作用。阿托伐他汀80 mg/d治疗26周可使短暂性心肌缺血发作（TMI）次数减少66%，半数以上患者动态心电监测未发现TMI，心绞痛发作次数和硝酸甘油用量亦显著减少（图1）。此外，阿托伐他汀治疗组C反应蛋白（CRP）水平降低40%，提示显著的抗炎作用（图2）。
回溯以往的研究，我们会看到DUAAL试验的发现绝非偶然。早在1999年，刊发于《新英格兰医学杂志》的AVERT试验（N Engl J Med. 1999;341:70-76）就证实了阿托伐他汀的抗缺血作用，不同的是与血管成形术进行比较。在这一研究中，心血管低危的稳定性冠心病患者应用80 mg/d阿托伐他汀，治疗18个月时的心肌缺血发作较血管成形术治疗者降低36%。此外，阿托伐他汀显著延缓首次缺血事件的发生。
心肌缺血发作是稳定性冠心病患者心血管死亡的独立预测因子（P=0.01）（Circulation.1990; 81:748-756）。阿托伐他汀所具有的直接抗缺血作用对于稳定性冠心病治疗的价值是不言而喻的。《European Heart Journal》同期发表的题为“阿托伐他汀：多面他汀？” (Has atorvastatin more than a DUAAL face？）的述评充分肯定了DUAAL试验的积极意义，文中写到，“DUAAL试验再次验证了下述理念，即最佳药物治疗是稳定性冠心病患者的有效治疗手段，大剂量他汀可显著改善缺血性心脏病患者的预后。DUAAL试验使得稳定性冠心病患者的治疗又向前迈进了一步。”
在肯定DUAAL试验积极意义的同时，我们不禁会问，阿托伐他汀是通过怎样的机制发挥了直接的抗心肌缺血作用？是与其降低LDL-C和稳定/逆转动脉粥样硬化斑块有关，还是应归功于他汀的多效性，抑或是两者兼而有之？为了解答这一疑问，本刊特别邀请到我国心血管领域的四位知名专家，深入剖析阿托伐他汀改善心肌缺血的机制。专家认为，在DUAAL试验中，虽然减少TMI的获益在氨氯地平组和阿托伐他汀组均被观察到，但是两者抗心血管缺血的潜在机制可能存在差异。DUAAL试验提示，阿托伐他汀可能通过抗炎作用来发挥抗缺血作用。同时，回顾以往文献，专家认为，阿托伐他汀还可以通过降低LDL-C、稳定/逆转斑块、改善内皮功能和抗氧化应激等多重机制调节冠状动脉血流紊乱，减少缺血事件发生。
 机制之一：抗氧化应激作用
李建军 阜外心血管病医院
研究显示，氧化应激参与了动脉粥样硬化斑块的形成和进展。抗氧化应激作用亦是他汀多效性的重要体现。Shishehbor等的研究显示，高胆固醇血症患者应用阿托伐他汀10 mg/d共12周，可显著降低患者血浆的氧化应激指标硝基酪氨酸的水平。Cangemi等的研究（Eur Heart J. 2008; 29:54-62）则观察了阿托伐他汀能否更早改善氧化应激指标，结果发现，高胆固醇血症患者（n=30）应用阿托伐他汀3天即可显著降低氧化应激标志物尿异前列烷水平18.8%（P<0.01）；治疗30天，尿前列烷水平进一步下降，较基线降低37.1%（P<0.01）。作者推测，阿托伐他汀此种独立于降LDL-C以外的抗氧化应激作用可能与其作用于活性氧簇（ROS）产生的某一特定通路有关。
发表于JACC的一篇文章中提到，“分子结构不同，药代动力学特性与多效性作用存在差异”，阿托伐他汀活性羟基代谢产物具有潜在的抗氧化活性，可能与其降低LDL-C以外的多效性有关。阿托伐他汀抗炎和抗氧化作用及其活性代谢产物的作用，可以解释优于其他他汀类药物的显著作用，即可在较短时间内降低心血管事件发生的风险。
机制之二：改善内皮功能
丛洪良 天津市胸科医院
研究显示，在TMI发作之前，通常会出现交感神经激活，心肌耗氧量增加，同时动脉粥样硬化狭窄处出现不同程度的收缩。收缩与存在动脉粥样硬化的冠脉血管内皮功能障碍所致的反常性收缩和舒张功能丧失有关。内皮细胞能够调节血管的结构和功能，通过维持缩血管物质和舒血管物质、促凝和抗凝因素之间的平衡来维持血管的微环境，通过调节细胞因子、趋化因子和白细胞粘附分子的表达来调节血管的炎症反应。 一氧化氮（NO）除了是强的扩血管物质以外，还能够抑制血小板聚集和血管平滑肌细胞的增殖和迁移。Anderson等的研究显示，存在动脉粥样硬化的患者NO介导的内皮依赖性的血管舒张受损。他汀可以抑制类异戊二烯类化合物的合成，上调内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表达及其活性，增加内皮细胞中NO 的合成，他汀增加NO活性的作用早在用药后3小时即可出现。他汀改善内皮功能的机制还包括：抑制内皮细胞中超氧阴离子的生成，减少NO的灭活，介导血管舒张；抑制平滑肌细胞增殖和迁移；抑制炎症细胞向血管内皮趋化及血小板的黏附聚集。 大量证据显示，他汀可以改善冠状动脉和外周动脉的内皮功能。在稳定性心绞痛患者证实，他汀可显著抑制乙酰胆碱介导的血管收缩（P<0.05），并提高冠状动脉血流速度储备 （P<0.01），改善内皮功能的效应非常明显。Hinoi等的研究（Am J Cardiol. 2005; 96:89-91)入选了32例不合并冠心病的患者，随机分入安慰剂组（n=16）或阿托伐他汀40 mg/d组（n=16）。结果显示，单次给予阿托伐他汀40 mg在1小时后，时间平均舒张期峰值流速（APDV）显著增加（17.4 ±5.4 cm/s vs. 22.9±7.1 cm/s，P=0.0043）。该研究提示，阿托伐他汀对于冠脉血管具有一定的扩张作用。 值得注意的是，Wassmann等的研究显示（Circ Res. 2003; 93: e98-103），他汀改善高胆固醇血症患者内皮功能的作用在用药24小时以内即可以体现，而此时还未出现LDL-C的显著变化，这提示他汀具有独立于LDL-C降低作用之外的内皮保护作用，其最可能的机制是与阿托伐他汀使eNOS表达增加，产生更多的内皮松弛因子（NO）有关。
 机制之三：抗炎作用
彭道泉 中南大学湘雅附属第二医院
在DUAAL试验中，阿托伐他汀治疗组炎症标志物CRP水平降低40%，但氨氯地平组无变化。这提示阿托伐他汀改善心肌缺血的作用可能与氨氯地平不同，可能与其抗炎作用有关。研究显示，CRP是心血管危险因素之一。CRP具有下述有害作用：减少NO合成；增加巨噬细胞对氧化型脂蛋白的摄取；增加单核细胞浸润等。另外，Devaraj等发现，ACS患者的主动脉内皮细胞上存在CRP受体，CRP与之结合可发挥重要效应。培养的内皮细胞暴露于CRP可以使粘附分子的表达上调，进而导致炎症细胞与内皮结合并迁移至内皮下，随后通过一系列机制参与动脉粥样硬化的发生。Verma等的研究显示，CRP水平与NO的生物利用度增加呈负相关关系，已知NO是重要的扩血管物质，同时有助于降低血小板聚集性。CRP所介导的NO水平降低使得血小板聚集性增加，同时也促进血管收缩。
在PROVE IT研究中观察到（Ridker et al， NEJM. 2005; 352:20-28），在LDL-C水平相同的情况下，CRP水平越低，发生心肌梗死或冠心病死亡的比例越低。这表明在LDL-C降低的同时，CRP降低的患者能够获得额外的临床益处。在PROVE IT研究中观察到的阿托伐他汀更早、更显著降低心血管事件可能与其更多降低CRP有关。
除了CRP以外，阿托伐他汀还可以降低其他炎症因子的水平。ARMYDA-CAM研究显示（J Am Coll Cardiol. 2006;48:1560-1566），他汀较安慰剂组可以使PCI术后细胞内粘附分子1（ICAM-1，P=0.0001）和E选择素（P=0.0001）的升高幅度降低，提示他汀可以减轻内皮炎症反应，其抗炎作用可在24小时以内迅速出现。
Rho蛋白及Rho蛋白激酶直接参与心血管损害过程，他汀类药物通过降低RHO蛋白的异戊二烯化，使RHO蛋白不能附着于细胞膜，降低RHO蛋白的生物活性，使释放进入细胞核的核转录因子КB (NF-КB)减少，从而降低黏附分子、炎症因子的水平，尤其是CRP的水平。其他的抗炎作用机制还包括减弱炎症细胞向斑块内趋化和聚集、抑制金属蛋白酶的表达等。
 机制之四：稳定/逆转斑块
陈红 北京大学人民医院
心肌缺血的发生取决于下述两大因素：其一是冠状动脉粥样硬化斑块所致的血管狭窄；其二是血管运动异常所致的血管收缩。他汀是抗动脉粥样硬化的基石，他汀改善TMI的机制可能与他汀对于存在动脉粥样硬化斑块的冠状动脉的有益作用有关，这体现在稳定斑块和逆转斑块两大方面。
GAIN是一项多中心、随机、开放研究（Circulation. 2001; 104:387-392），共入选131例冠心病患者，随访12个月。其目的是评估与常规治疗（除阿托伐他汀以外的其他降脂治疗）相比，阿托伐他汀平均剂量32.5 mg/d对冠心病患者冠状动脉斑块的影响。该研究使用三维血管内超声（IVUS）测定斑块体积和斑块回声变化。结果显示，阿托伐他汀平均剂量为32.5 mg/d时可使斑块的高回声指数增加42%，显著大于常规治疗（P=0.021）。这说明，阿托伐他汀组斑块内部高回声成分增加，脂质等低回声成分减少，这种改变可能使斑块变得更稳定，减少斑块破裂的危险。
ESTABLISH是一项在东方人群中采用IVUS观察他汀类药物对斑块体积影响的随机、对照临床研究（Circulation. 2004; 110:1061-1068），提供了阿托伐他汀逆转冠状动脉斑块的证据。70例急性冠脉综合征（ACS）患者随机分组接受阿托伐他汀（20 mg/d）或常规治疗（饮食控制，必要时使用胆固醇吸收抑制剂）6个月，治疗前患者LDL-C的平均水平124 mg/dl，治疗后LDL-C在常规治疗组和强化治疗组分别降低至119 mg/dl和70 mg/dl（P<0.0001）。 IVUS对治疗前后斑块体积的测定显示，阿托伐他汀治疗6个月可显著逆转动脉粥样硬化进展，表现为斑块体积缩小13.1%（P<0.0001)。相比之下，常规治疗组斑块进展，与治疗前相比体积增加8.7%（P=0.0276），组间比较P<0.0001。
总之，阿托伐他汀在稳定斑块和逆转斑块方面具有充分的循证医学证据，这可部分解释其直接的抗心肌缺血作用。
小结
在过去20年间，他汀类药物已经成为预防心血管疾病和减少心血管死亡最有力的武器之一。一系列的随机对照试验明确证实了他汀对稳定性冠心病患者的价值，同时对于有不同冠心病发生风险的人群，他汀也具有有益作用。近年来，他汀在急性冠脉综合征治疗当中的地位得以确立。这意味着，目前他汀在冠心病的短期治疗（ACS）和长期治疗（稳定性冠心病）当中均占有一席之地。除此之外，DUAAL研究还证实，除了降低心血管风险以外，目前被广泛应用的他汀——阿托伐他汀还能为稳定性冠心病患者带来改善心肌缺血的额外收益，这使得他汀的获益空间进一步拓展。深入探究他汀获益的具体机制，我们会发现其益处不能单纯由LDL-C降低来解释，其强大的稳定或逆转斑块作用对此功不可没，他汀的多效性（包括改善内皮功能、抗炎作用和抗氧化应激）也与获益密不可分。在DUAAL试验中所观察到的阿托伐他汀的直接抗心肌缺血作用能否推而广之至其他他汀，还需未来进一步开展研究来探索。
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