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他汀类降脂药是肝脏内HMG-CoA还原酶的抑制剂，具有竞争性抑制细胞内TC合成早期过程中限速酶的活性，能显著降低TC，LDL-C和apoB，同时还能降低TG和轻度升高HDL-C，此外还具有抗炎，保护血管内皮功能的作用，在冠心病事件中具有重要的作用。洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀是从真菌代谢物中分离或经结构改造得到，称为第一代；氟伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀是全合成的他汀类药物，称为第二代。其中，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀，是临床常用的2种长效他汀类降脂药，但在临床疗效、安全性、药动学、相互作用方面的区别，综述如下：  一、 临床疗效 01 调脂效果 相同剂量下的降脂强度依次为：瑞舒伐他汀＞阿托伐他汀＞辛伐他汀＞洛伐他汀＞普伐他汀＞氟伐他汀。阿托伐他汀的常用起始剂量为10mg/日，最大剂量为80mg/日；瑞舒伐他汀的常用起始剂量为5mg/日，最大剂量为20mg/日。当前认为，使用他汀类药物应使LDL-C至少降低30-40%，要降低这个幅度需要的阿托伐他汀和瑞舒伐他汀分别为10mg/日和5mg/日。 他汀类的最大降脂效应时间约4周或更长；他汀剂量增加1倍，而疗效仅增加6%左右，因此对需要使用大剂量他汀治疗的患者，应首先选用强效他汀类。 02 逆转斑块效果 阿托伐他汀和瑞舒伐他汀，不仅可以延缓动脉粥样硬化斑块的进展，稳定粥样斑块，而且对粥样斑块有一定逆转作用。目前研究提示亚裔人群他汀类药物的治疗须在降低LDL - C 同时升高HDL-C 才能有效逆转斑块，有研究表明，6个月的常规剂量他汀治疗（瑞舒伐他汀10mg/d，阿托伐他汀20mg/d），能明显逆转轻度的冠状动脉粥样硬化的斑块进展，且瑞舒伐他汀组粥样斑块体积的变化率明显高于阿托伐他汀组（-7.4% vs -3.9%，P=0.018）。进一步研究证实强化治疗可以获得更强的斑块逆转效应。 03 抗炎作用 他汀类降脂药可明显降低γ-干扰素（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）及C反应蛋白（CRP）等炎症因子。C反应蛋白（CRP）一直被视为炎症反应最经典的标志物，并且还可在一定程度上预测心肌梗死发生的风险，而且他汀类降低血浆低密度脂蛋白与CRP降低无相关性，说明他汀类药物有不依赖于调脂作用的抗炎作用，阿托伐他汀能降低CRP水平39%，瑞舒伐他汀能降低35.9%。 二、 安全性比较 01 肝毒性 他汀所致的肝损害（SILI）是该类药物最常见的不良反应，欧美人群的发生率为1%～4%，亚洲人群的发生率≥ 10%，有明显的种族差异。阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀，属亲脂性他汀，发生肝损害（SILI）与剂量明显相关。瑞舒伐他汀和普伐他汀，属亲水性他汀，几乎不在肝内代谢，肝损害的发生率相较于其它他汀有所降低，且与剂量的关系不明显。 治疗过程中，若出现转氨酶轻度升高（＜正常值上限3倍），且无肝脏损害的其他证据，无需减量或停药，建议每4~8周重复检测肝功能。半数以上的患者无需特殊处理其肝酶可以逐渐恢复正常。对于活动性肝病患者，包括原因不明的血清转氨酶持续升高和任何血清转氨酶升高超过3倍的正常值上限（ULN）的患者禁止使用他汀类药物。 02 肌肉毒性 他汀类的肌毒性是该类药物的最严重的不良反应。他汀类相关性肌痛发生率大约为5%，肌病的发生率大约为0.1%，横纹肌溶解发生率为0.01%。不同的他汀类药物的肌肉安全性不同。瑞舒伐他汀的肌毒性大于阿托伐他汀。2012 年5 月31日FDA 报告了他汀类药物发生的不良事件，其中瑞舒伐他汀发生横纹肌溶解占所有他汀的38%。在使用过程中若出现肌肉酸胀疼痛或乏力等不适症状时及时就诊，以免发生严重肌损害。用药过程中若出现褐色尿，亦应立即到医院检查。 03 肾毒性 阿托伐他汀对肾脏无不良影响，较瑞舒伐他汀肾脏安全性高。对于阿托伐他汀，肾脏疾病既不会对阿托伐他汀的血浆浓度产生影响，也不会对其降脂效果产生影响，所以无需调整剂量。瑞舒伐他汀的肾毒性源于化学结构式中的磺酰胺基团，可导致类似于磺胺类药物的肾损害，在严重肾功能不全的患者中禁用（肌酐清除率<30 ml/min）。由于瑞舒伐他汀的肌毒性和肾毒性，以及种族差异，美国FDA 批准瑞舒伐他汀最大日剂量为40 mg，而中国CFDA 批准其最大日剂量为20mg。 04 对糖代谢的不良影响 他汀类药物可增加新发糖尿病风险。这种不良反应是他汀类药物的类效应，与应用何种他汀无直接关系。应用大剂量他汀治疗时对糖代谢的影响进一步增加。研究发现，使用加强剂量他汀类治疗的患者，患者糖尿病发生率平均增加2‰，主要心血管事件发生率平均减少6. 5‰。他汀类药物确实有诱发糖尿病的风险，然而该风险比其降低心血管事件发生率要小得多。在临床上，无论是糖尿病高危人群还是已经确诊糖尿病的患者，只要具备他汀治疗的适应证就一定要积极应用。 三、 药动学比较 他汀类药物的生物利用度较低，在于进入体循环前胃肠粘膜清除和/或肝脏首过效应。阿托伐他汀在体内被广泛代谢，代谢产物对HMG-CoA还原酶的抑制作用与原药相当。虽然阿托伐他汀的半衰期为14小时，但因其活性代谢产物的作用，阿托伐他汀对HMG-CoA还原酶抑制活性的半衰期约20~30小时。阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的每日用量，可在一天内的任何时间一次服用，且不受进餐的影响。 四、 相互作用比较 他汀类药物使用广泛，而且存在肌毒性，应关注他汀与其它药物的相互作用。 阿托伐他汀经CYP3A4酶代谢，药物相互作用较多，瑞舒伐他汀只有约10%经CYP2C9酶代谢，药物相互作用较少。 五、 总结 阿托伐他汀和瑞舒伐他汀是临床上最常用的调脂药物，但是由于结构的差异性，所以它们的疗效和安全性也不同。瑞舒伐他汀相对较多出现肌病，横纹肌溶解症，且具有一定的肾毒性，因此对于有严重肾功能损害、以及一些肌病发生的高危人群使用应谨慎，临床上使用他汀类药物，应结合患者的具体情况，以及患者使用的耐受情况和疗效，选择合适的药物。 |
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