进行性行走不稳的中年男性 1 例

男性，43 岁，以进行性行走不稳伴四肢麻木 2 月就诊。2 月前无明显诱因下出现左侧肢体无力不灵活，后出现行走不稳，家人描述呈现「醉酒样」步态，近来诉四肢均有无力，讲话速度较前变慢，无视物成双、视力减退、饮水呛咳、恶心、呕吐、大小便障碍等表现。病程中无发热、口腔或外生殖器溃疡、体重下降和胃纳差等表现。否认特殊疾病史和特殊药物、毒物暴露史，否认相关家族史。

神经科体检：神志清，智能佳，构音欠清，语速稍慢，双侧眼睑无下垂，右眼外展受限，其余眼球运动好，有水平性眼震和垂直性眼震，其余颅神经检查阴性。抬头肌力 5，左侧肢体肌力 4+，右侧肢体肌力 5-，双上肢和下肢腱反射亢进，双侧踝阵挛阳性，双侧病理征阳性。双下肢远端音叉振动觉减退。双上肢指鼻试验差，双上肢快复 - 轮替动作欠佳，双下肢踝膝胫试验欠佳，宽基步态，走一字步困难。

定位诊断思路见下图:

图 1  定位诊断思路

定性诊断思路如下：

图 2  定性诊断思路

基于前面对定位诊断和定位诊断的考量，首先需要进行影像学检查予以证实定位诊断和为定性诊断提供线索。患者行头颅 MRI+ 增强提示脑干和小脑多发异常信号，T1W 呈等或低，T2W、FLAIR 和 DWI 均呈高信号，强化后呈现多发点状或线状强化，犹如 "胡椒粉" 一般（见下图）。与此同时，患者进行 ANA、ENA、ANAC、血沉、CRP 等检查均阴性；腰穿压力 160 mmH2O，蛋白 998 mg/L，WBC 10/HP，糖 3.15 mmol/L。

图 3  头颅 MRI+ 增强提示脑干和小脑多发异常信号

根据 MRI+ 增强提示的信息，由于有脑干和小脑「胡椒粉」样强化，不支持目前已知的炎性脱髓鞘系列，可以修正前面的定性假设，而应该更改为类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化（CLIPPERS）。随即给予大剂量甲泼尼龙冲击递减疗法，病人症状迅速缓解，2 周后复查头颅 MRI 提示病灶明显消散（图 4）。

图 4 2 周后复查头颅 MRI 提示病灶明显消散

最终诊断：类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化（CLIPPERS）

基于本例的问题：

1. 什么是 CLIPPERS？

类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症（CLIPPERS）是一种以血管周围淋巴细胞浸润为特征的中枢神经系统慢性炎症性疾病，病变可累及脑桥、中脑、小脑、大脑半球和脊髓，并对类固醇激素治疗有显著反应。2010 年由 Pittock 等首次报道，目前国内外报道病例 70 余例。

其实这并不是什么高大上的诊断，注意分解它的名称，实际是病程（慢性 C）+ 病理（淋巴细胞炎症 LI）+ 病变部位（桥脑 P）+ 影像（血管周围强化 PE）+ 治疗反应（类固醇激素 S）的一个「拼盘」，是一种极致的描述性诊断，虽然具体机制不清楚，但通过「医学黑箱」的逻辑，免疫抑制剂治疗有效，可以帮助到很多现实中的患者

2.CLIPPERS 只累及中枢神经系统吗？

俗话说「透过现象看本质」，了解病理生理是洞见一切临床表象的不二法门！CLIPPERS 的病理实质是血管周围有大量淋巴细胞浸润，以 CD3+T 淋巴细胞为主，偶可见少量 B 淋巴细胞和巨噬细胞，是一种淋巴细胞血管炎。

既然如此，推而广之就应该是有小血管就可能有类似问题，不仅仅是中枢神经系统，其他脏器也有可能。就好像 CLIPPERS 最早仅限于桥脑的「胡椒粉」样强化，后来小脑、大脑半球和脊髓（图 5）相继发现类似影像学特点。甚至有病例表现为长节段脊髓的病变，如果不做增强，难晓其中乾坤（图 6）！

图 5 小脑、大脑半球和脊髓影像学表现

图 6 核磁表现为长节段脊髓的病变

而近来有报道 CLIPPERS 也可以合并中枢之外的病变，如肺和皮肤等。我们曾报道 1 例伴有肺部病变的 CLIPPERS 患者（图 7）。

图 7 类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化（CLIPPERS）的肺部 CT 表现

3.CLIPPERS 的主要临床表现如何？

其实和多发性硬化一样，本病的临床表现基本是「所损即所见」，病变在哪里就会产生相应的临床表现。根据检索得到的国内外 72 个病例报道，CLIPPERS 发病年龄 5～86 岁，平均发病年龄 48 岁，男女发病比例为 1.54：1。

主要临床特点如下：共济失调（48 例）、构音障碍（36 例）、复视（30 例）、头晕（18 例）、面部麻木（15 例）。由于疾病累及部位不同及进展，临床上还表现有感觉异常（24 例），吞咽困难（13 例），面瘫（11 例），肌力减退（10 例），假球性麻痹（7 例），意识障碍（5 例），尿潴留（4 例），癫痫（3 例），神经源性膀胱（2 例），听力异常（2 例）等。

主要体征：主要表现为第 V，VI，VII 对颅神经，眼球凝视中枢和内侧纵束，小脑，内囊等部位受累及的体征。常见的有眼球震颤，眼球运动障碍，病理征（+），指鼻试验、跟膝胫试验欠稳准，步态异常等。

总之，本病的临床症状和体征依然是以脑干小脑功能障碍为主。

4.CLIPPERS 的主要诊断线索是什么？

由于前人已将本病的影像学和病理做了关联研究，因此目前我们诊断本病并非需要去做活检，只要根据影像学特点判断即可！患者的头颅 MRI 上可见累及脑干，小脑，双侧大脑半球，脊髓等部位的多发点线状病灶，呈「胡椒粉」样，T2WI 和 FLAIR 上呈高信号，增强后病灶有明显强化。根据以上影像学特点，同时排除其他可能，即可诊断。

排除其他诊断说起来容易，真实情况其实非常复杂，所谓中枢神经系统多发点线状病灶增强病灶在文献中可对应于以下情况：1）CLIPPERS；2）淋巴瘤细胞浸润；3）副肿瘤性小血管炎；4）淋巴瘤前哨病变；5）免疫重建炎性综合征；6）巨噬细胞激活综合征，等等！总之，广义而言，淋巴细胞增殖病变就有可能出现「胡椒粉」样强化，而其中有些概念可能是重叠的。

5.CLIPPERS 是否完全属于良性可控性疾病？

我们目前对于 CLIPPERS 所知甚少，有观点认为它可能是原发性中枢神经系统淋巴瘤的「前哨」病变，可能会发生转化，真心体现了「炎症和肿瘤在一线之间」。

Taieb 等报道了 1 例诊断为 CLIPPERS 治疗两年后查出 PCNSL 的病例，该患者初次发病时活检显示 CD4+ 淋巴细胞浸润，向实质扩展，病灶周围轴索肿胀，B 细胞（-）。接受泼尼松和硫唑嘌呤治疗后两年内两次复发，再次活检发现坏死组织中央有大量坏死性 B 细胞。这可能由于初次发病时患者体内有效的免疫反应抑制了 B 细胞的克隆增生，而随后糖皮质激素和免疫抑制剂的使用促进了 PCNSL 的发展，再次活检时出现大量恶变 B 细胞浸润。

文献中还在其他病例中报道了类似上述的 CLIPPERS 和 PCNSL 可疑转化过程。无独有偶，反过来在文献中还可以找到外周 T 细胞淋巴瘤经治疗完全缓解后出现了 CLIPPERS 的报道，提示两者之间有互相转化的潜在可能。

因此，我们在诊断该病后应该给予患者充分告知并密切随访，以便尽早发现向 PCNSL 转化的线索并给予合适治疗。甚至有学者提出，CLIPPERS 应该是一个随访诊断，只有在长期随访中排除了淋巴瘤的转化，方可诊断！

6. 目前治疗 CLIPPERS 的策略如何？

目前 CLIPPERS 患者的治疗均依赖于类固醇激素。大部分病例接受甲泼尼龙静注冲击治疗后改为口服泼尼松并缓慢减量。文献中部分病例合用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺和吗替麦考酚酯等免疫抑制剂辅助糖皮质激素的减量，有 3 例患者接受利妥昔单抗治疗，另各有 1 例患者使用羟氯喹和皮下注射 IFNβ-1α用于病情的控制。系统科学的疗效比对还尚未进行，但有病例分析指出长疗程的免疫抑制治疗是推荐的。

7.CLIPPERS 会复发吗？

由于大部分病例报告缺乏随访信息，因此难以统计出确切的复发率。目前报告存在复发的病例有 36 个，有研究表明 CLIPPERS 复发控制不佳可能导致长期残疾。因此，长期使用免疫抑制剂维持治疗成为必需，同时要监测是否真会向 PCNSL 转化。

参考文献：

1.    闫翀，等. 类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症伴肺间质性病变一例. 中华神经科杂志. 2016,49(9)

2.   Taieb G, Labauge P. CLIPPERSfeatures before, during and after lymphoma. Journalof the neurological sciences 2016; 366:251-2.

3.   NakamuraR, Ueno Y, Ando J, et al. Clinical and radiological CLIPPERS features aftercomplete remission of peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified. Journal of the neurological sciences2016; 364: 6-8.

4.   ZhangYX, Hu HT, Ding XY, et al. CLIPPERS with diffuse white matter andlongitudinally extensive spinal cord involvement. Neurology 2016; 86(1):103-5.

编辑： 徐雪