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编译：北京安贞医院 刘巍 高雅楠 编 DRVOICE 者按 2017年8月的JACC杂志上刊登了由美国心衰协会（ HFSA）与美国心脏病学会（ACC），美国心脏协会（AHA）共同公布的心衰管理指南更新解读。本指南的主要目的是对2013版ACCF/AHA 心衰管理指南进行更新。更新的内容包括： 生物标志物部分的修正，射血分数降低（HFrEF) C期心力衰竭新治疗策略; 保留射血分数心力衰竭(HFpEF)的相关更新;合并疾病如睡眠呼吸暂停，贫血，高血压的最新更新；心力衰竭（HF）预防的新观点。 更新的第一部分在2016年公布，主要介绍治疗心衰的新药物，包括： 血管紧张素受体及脑啡肽酶抑制剂 (ARNI) (valsartan/sacubitril) 及窦房结抑制剂(ivabradine)）。此指南作为第二部分发布在JACC 5月版。 具体内容如下： 表1 临床治疗策略、介入治疗、诊断性试验的推荐分类和证据等级 6. 心衰患者的初步和系列评估6.3 生物标志物 两种利钠肽标志物： BNP (B-型利钠肽) 和NT proBNP (N-末端B型利钠肽原体)均可作为心衰确诊和评估严重程度的手段。两者监测方法和应用意义基本相同，但绝对值和临界值不同。值得强调的是，由于BNP为脑啡肽酶的作用底物，因此在应用ARNI时BNP水平会升高，但NT proBNP水平并不升高（13）。因此对应用ARNI的患者一定要注意所监测的利钠肽类型。在ARNI的2项研究中，NT proBNP水平均降低（12,14），其中1项研究显示其水平的降低与临床结局改善有关（12）。 证据支持利钠肽标志物可作为有症状患者（如呼吸困难，体重增加）慢性心衰尤其是不明原因呼吸困难的诊断及排除标准（15-21），确定失代偿性心衰的急性期（22-30）。也可用于人群心衰的筛检（31-37），心源性及非心源性因素均可引起利钠肽水平升高（38-42）。肥胖患者可伴有利钠肽水平降低，因此肥胖患者使用NT proBNP进行诊断时敏感性下降（42）。 由于没有有关改善死亡率和心血管结局明确且一致的证据（43-62），因此没有足够的数据建议通过利尿钠肽来指导治疗。此外，尚无足够的明确证据表明连续测定BNP 及NT proBNP水平可降低住院率及死亡率。 肌钙蛋白在急慢性失代偿性心衰患者中升高，提示心肌损伤或坏死（63）。TnI 及TNT 对急性冠脉综合症及急性失代偿心力衰竭的反应相似。TnI 或TNT水平升高能预测急性心衰预后（64）。 除利钠肽和肌钙蛋白外（65-67），其他与炎症反应、氧化应激、血管功能障碍、心肌和基质重构相关的生物标志物也可用于诊断心衰（68-71）。心肌纤维化的生物标志物，如可溶性的ST2受体以及半乳糖凝集素-3可以预测心衰患者的住院率及死亡率，同时可判断利钠肽水平升高的心衰患者的预后（72-74）。联合测定多种生物标志物比测定一种生物标志物更有价值，但仍需进行较大的多中心队列研究（75,76）。新型生物学标志物需确定具有明确结果和预后准确性后才可应用于临床（72-74）。 本部分将从预防、诊断、预后和危险分层几个方面来介绍生物标志物。 6.3.1 生物标志物用于预防：推荐等级 大规模非盲单中心研究（STOP-HF [The St Vincent’s Screening to Prevent Heart Failure]）（85）将有心衰危险（确诊高血压，糖尿病，或其他已知血管疾病[如心衰A期]）但无左室收缩功能障碍或有症状性心衰的患者随机分入BNP测量组和常规护理组。干预组患者BNP>50pg/ml时行心脏超声，由心血管专家决定远期管理策略。所有患者均由专业护士照顾从而确保服药依从性和健康生活方式。BNP测量组无症状左室功能障碍（收缩性或舒张性）伴或不伴有新诊断心衰的患者复合终点事件发生率下降（85）。同样，其他小型单中心随机对照试验证实无心力衰竭的糖尿病患者在肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂和β受体拮抗剂可减少心衰发生（86）。由于心衰危险性的定义不同、不同人群流行程度的异质性、发展至心衰和左室功能障碍的时间不同以及危险因素干预或治疗措施不同，因此很难确定有心衰危险患者的标准化筛查和干预策略。需进一步研究从而确定筛查的成本效益和风险以及对生活质量（QoL）和死亡率的影响。 6.3.2生物标志物用于诊断：推荐等级 慢性进展性心衰患者检测利尿钠肽生物标志物可为临床判断提供重要的诊断价值，特别是当呼吸困难的病因未知时（15-21）。紧急情况下，利钠肽生物标志物的敏感性高于特异性，因此可用于排除心衰。尽管利钠肽生物标志物排除心衰的价值较低，但其强阳性预测值在诊断心衰方面具有重要价值，临床医生应注意两种利钠肽生物标志物血浆水平升高可由心源性和非心源性因素引起（表2）（38-41）。 表2 尿钠肽水平升高的潜在原因  6.3.3 生物标志物用于判断预后或危险分层 急性失代偿性心衰患者入院期间不同时间利钠肽生物标志物水平升高通常与不良临床结局相关，包括全因和心血管源性死亡、猝死以及复合终点（20,27,29,93-101）。同样，无明显心肌缺血或潜在冠心病的急性失代偿性心衰患者循环中心源性肌钙蛋白水平异常，这通常与不良临床结局和死亡风险增高有关（95,99,102,103）。 研究已证实这些生物学标志物评估心血管疾病危险性的方法对判断预后有价值（29,95）。然而，其风险预测模型，切点测定和随访时间长度存在差异（29）。此外，并非所有患者均需测定生物学标志物以判断预后，尤其是对于那些确定预后较差或生物学标志物水平持续升高的进展期心衰患者。因此，测定利钠肽生物标志物判断预后时需要良好的临床判断力；注意患者的个体化管理。 出院前的利钠肽生物标志物水平及其住院治疗期间的相关变化可作为死亡危险因素或心衰再次入院的预测因子（93，96,104-113）。一些研究表明，出院前的利钠肽生物标志物水平在预测结果中具有更高的分类和鉴别价值（96,106,108-111）。出院前利钠肽水平高且住院治疗期间利钠肽水平未下降的患者预后较差（96,106,108-11）。尽管一些观察性或回顾性研究证实利钠肽生物标志物水平降低的患者预后较好，但在住院期间确定这些生物标志物水平的阈值、制定一个靶点水平或相对变化程度来调整治疗可能并不实用，并且也不安全。也未被大规模前瞻性试验所证实。值得强调的是临床评估和GDMT（指南指导管理及治疗）的依从性，出院前生物标志物水平或其变化具有判断预后的价值并不意味着住院期间需要重复检测生物标志物水平。 心肌纤维化标志物（如ST2受体，半乳糖凝集素-3）及高敏心源性肌钙蛋）可预测心衰患者住院率和死亡率，并可作为利钠肽水平判断预后的补充（117,119-126）。联合应用多种生物学标志物相比单独检测一种生物学标志物可提供更多信息（127） 图1 生物标志物使用适应症 颜色与表1对应 其他心肌损伤或纤维化的标志物包括ST2受体、半乳糖凝集素-3和高敏肌钙蛋白 ACC，美国心脏病学会；AHA，美国心脏协会；ADHF，急性失代偿性心力衰竭；BNP，B型利尿钠肽；NT proBNP，指N-末端前B型利尿钠肽；NYHA，纽约心脏病协会。 7.A至D期的治疗7.3 C期 7.3.2射血分数降低C期心衰的药物治疗（HFrEF）：推荐等级 图2 HFrEF C期和D期治疗 颜色对应的推荐等级见表1。所有治疗方案中，剂量均为最适剂量 *参阅文本重要的治疗方向。 绿色方框中Hydral-Nitrales 肼苯哒嗪-硝酸酯 ：ISDN / HYD与ARNI的组合尚未得到强有力的测试。 应仔细监测BP的反应。 ‡见2013 心力衰竭指南 §C期可用调查研究，NYHA II级和III级心力衰竭 ACEI 血管紧张素转换酶抑制剂；ARB血管紧张素受体拮抗剂；ARNI 血管紧张素受体 - 肾上腺素拮抗剂；BP 血压；bpm 跳每分；C/I 禁忌症；COR 推荐等级；CrCl 肌酐清除率；CRT-D 心脏再同步治疗装置；Dx 诊断；GDMT 指南指导管理及治疗；HFrEF 射血分数降低的心力衰竭；ICD 植入式心律转复除颤器；ISDN/HYD 硝酸异山梨酯水合硝酸盐；LBBB 左束支分支阻滞；LVAD 左心室辅助装置；LVEF 左室射血分数；MI 心肌梗死；NSR 正常窦性心律；NYHA 纽约心脏病学会 表3 HFrEF常用治疗药物  修正2013年心力衰竭指南表15 ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）可降低HFrEF患者死亡率和发病率。大型随机对照试验显示有轻、中、重度症状的HFrEF患者，伴或不伴冠心病时，使用ACEI可降低发病率及死亡率（128-133）。ACEI可引起血管源性水肿，因此收缩压低、肾功能不全或血钾水平高的患者应谨慎使用。ACEI可抑制激酶引起缓激肽水平升高，从而引起血管舒张和咳嗽。 ARBs（血管紧张素受体拮抗剂）可在ACEI存在时从另一酶途径抑制血管紧张素II产生。ARBs不抑制激酶，因此血管源性水肿和咳嗽的发生率较低。但与ACEI相同的是，低收缩压、肾功能不全或血钾水平高的患者应谨慎使用。随机对照试验证实长期使用ARBs引起血液动力学、神经激素以及临床方面的影响与长期干预肾素-血管紧张素系统降低发病率和死亡率的影响一致，尤其是在ACEI不耐受患者中（134-137）。 ARNI是指联合应用ARB类药物和脑啡肽酶抑制剂。脑啡肽酶可降低利钠肽、缓激肽、肾上腺素和其他血管活性肽的水平。RCT证实有症状的HFrEF患者联合应用ARNI（氯沙坦/沙库必曲）和依那普利心血管源性死亡及心衰住院率下降了20%（138）。亚组分析也证实死亡率和住院率均有下降。使用ARNI也可引起低血压，肾功能不全和血管源性水肿。  大型随机对照试验显示有轻、中、重度症状的HFrEF患者，伴或不伴冠心病时，使用ACEI可降低发病率及死亡率（128-133）。试验数据证实各类ACEI类药物在改善症状和生存率方面无差异（143）。临床试验显示ACEI应以小剂量开始服用，逐渐增加剂量，从而降低发生心血管事件的风险。ACEI可引起血管源性水肿，因此收缩压低、肾功能不全或血钾水平高（>5.0mEq/L）的患者应谨慎使用。服用ACEI后血管源性水肿的发生率为1%，但在黑人和女性中发生率增加（144）。妊娠或计划怀孕的患者不应使用ACEI。ACEI可抑制激酶，使缓激肽水平升高，引起血管舒张，但同时咳嗽的发生率增加了20%。如果不能耐受最大剂量，可考虑中等剂量；突然停服ACEI可引起患者病情恶化，因此应避免突然撤药。 尽管HFrEF患者服用ARNI替代ACEI效果良好，但对于不适合使用ARNI的HFrEF患者可考虑继续长期服用ACEI。  大型随机对照试验证实ARBs可降低HFrEF患者死亡率和心衰住院率（134-137）。长期使用ARBs引起血液动力学、神经激素以及临床方面的影响与长期干预肾素-血管紧张素系统的影响一致（145,146）。尽管ACEI抑制激酶可产生血管舒张作用，但与ACEI不同的是，ARBs不抑制激酶，因此咳嗽和血管源性水肿的发生率较低。 因咳嗽和血管源性水肿不能耐受ACEI的患者可服用ARBs；如果心衰患者病情进展，但患者仍可耐受ARBs，可继续服用。临床试验证实ARBs应以小剂量开始服用，逐渐增加剂量以降低心血管事件发生率。收缩压低、肾功能不全或血钾水平高（>5.0mEq/L）的患者应谨慎使用ARBs。尽管ARBs可作为因ACEI引起血管源性水肿的替代药物，使用时仍应谨慎，因为一些患者在服用ARBs仍会发生血管源性水肿。 无心衰患者使用ARBs和ARNI的对应比较。对于不适合使用ACEI或ARNI的患者可考虑使用ARB。  临床上证实无症状至严重症状的心衰患者使用ACEI可延缓心衰进展，降低住院率和死亡率。不能耐受ACEI的轻到中度心衰患者使用ARBs有同样获益。轻到中度心衰患者利钠肽水平轻度升高时（两者符合其1）1）BNP>150pg/ml或NT proBNP≥600pg/ml；2）BNP>100pg/ml或NT proBNP≥400pg/ml，12个月内住过院），若可耐受依那普利目标剂量（10mg BID）联合ARNI（氯沙坦/沙库必曲，200mg BID），相比单独使用依那普利可显著降低住院率和死亡率。目标剂量的ACEI在改善临床结局方面与以往标志性临床试验中结果一致（129）。已证实ARNI可用于有症状的HFrEF患者，并可作为ACEI和ARBs的替代药物。脑啡肽酶具有多种生物学作用，抑制该酶不但发挥抗心衰作用和对靶器官以外也有复杂饿的影响。使用ARNI可引起低血压，有些患者也可发生血管源性水肿，但发生率较低。方便开始ARNI治疗以及增加ARNI剂量， 3种剂量的ARNI已被批准，包括未在心衰试验中测试的剂量; 试验中使用的目标剂量为97/103mg，每日两次（147）。还需要在临床中积累经验提供最适的调整剂量，耐受性，及其在血压、心衰患者调整药物治疗以及血管源性水肿并发症等方面（14）。  口服脑啡肽酶抑制剂与ACEI合用会导致血管源性水肿，因此应避免ARNI与ACEI联合应用。帕曲拉（omapatrilat）是同时含有ACEI和脑啡肽酶抑制剂，在高血压和心衰的研究中由于交高的血管源性水肿发生率以及死亡率升高，其发展被终止（148,149）。该副作用的产生被认为是由于ACE和脑啡肽酶共同破坏缓激肽，直接或间接地导致了血管源性水肿（149,150）。在由ACEI过渡至ARNI的36小时内不应使用ARNI。  随机对照试验证实相比依那普利，HFrEF患者使用脑啡肽酶抑制剂帕曲拉引起血管源性水肿的危险性增加了3倍（148）。对高反应性患者进行的大型随机对照试验也证实使用用脑啡肽酶抑制剂帕曲拉引起血管源性水肿的危险性增加了3倍（149）。黑人和吸烟者为高危人群。血管源性水肿的高发生率使得临床停用帕曲拉（151,152）。正是受到这些启发，在针对高血压患者进行ARNI治疗的大规模的观察性研究中，血管源性水肿作为排除标准，因而证实ARNI对HFrEF患者显著受益。鉴于ARNI可能会增加血管源性水肿的再发生率，因此ARNI禁止应用在既往发生过血管源性水肿的患者中。  伊伐布雷定是一种新型治疗药物，可选择性地抑制窦房结的If通道引起心率减慢。一项RCT证实伊伐布雷定可降低心衰住院率和心血管源性死亡率（155）。伊伐布雷定可降低心衰住院率。研究纳入了HFrEF（NYHA II-IV级，症状轻微的NYHA IV级心衰患者）和左室射血分数≤35%、静息状态下窦房结心率≥70bpm/min的患者。纳入研究的患者包括阵发性房颤（发作时间 7.3.3射血分数保留C期心衰（HFpEF）的药物治疗  研究证实HFrEF患者使用盐皮质激素受体拮抗剂通过重构作用可改善舒张功能（83,168）。TOPCAT (Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure With an Aldosterone Antagonist)试验研究了HFrEF患者使用安体舒通后的复合终点事件（猝死，，心源性死亡，心衰入院率）。虽然心衰患者住院率降低（HR = 0.83），但复合终点事件的小幅度减少（HR = 0.89）尚未达到统计学意义；高钾血症及肌酐升高等已知副作用在治疗组中更为常见（166）。就该试验中不寻常的地区差异进行了试验后分析（167），结果显示俄罗斯/格鲁吉亚地区的主要终点事件发生率比北美和南美洲（美洲）地区低4倍。其他HFpEF相关试验中美洲地区发生率相当。试验后分析研究了美洲地区效果（HR 0.83）,但未研究俄罗斯/格鲁吉亚地区。此外，俄罗斯/格鲁吉亚样本人群尽管已接受积极治疗，但体内螺内酯代谢物水平无法检测。试验后分析具有限制性，但仍提示HFpEF患者（EF≥45%，BNP水平升高或1年内因心衰入院，肾小球滤过率>30ml/min，肌酐 使用盐皮质激素受体拮抗剂时，男性患者肌酐应30ml/min），同时患者血钾应  HFrEF患者使用硝酸盐药物治疗可减少肺充血和提升运动耐量。NEAT-HFpEF (Nitrate’s Effect on Activity Tolerance in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction)（171）试验将110名进行稳定心衰治疗后EF≥50%的患者（不包括硝酸盐治疗，呼吸困难、乏力和胸痛限制运动）随机分入单硝酸异山梨酯组和安慰剂组，研究证实患者在运动等级、生活质量、运动耐量或NY-proBNP方面无获益。基于此项试验，不推荐HFpEF患者常规使用硝酸盐。该项建议不适用于对于应用硝酸盐可缓解症状的HFpEF患者和有症状的冠心病患者。磷酸二酯酶-5抑制剂通过上调cGMP活性来激活一氧化氮系统。RELAX (Phosphodiesterase-5 Inhibition to Improve Clinical Status and Exercise Capacity in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction) 试验(172)将216名经稳定心衰治疗后EF≥50%但运动耐量下降（VO2峰值  9. 心衰的重要并发症9.2贫血：推荐等级 所有心衰患者的常规基线评估包括贫血评估以及其他基线实验室测量。贫血是心衰严重程度的独立相关因素，铁缺乏可引起运动耐量下降。NYHA心功能分级II-III级患者确诊铁缺乏尤其是铁调素缺乏后（铁蛋白 小型研究结果显示使用促红细胞生成素可改善心衰贫血患者的容量负荷，降低住院率，但由于样本量的限制，其结果有差异性（183）。尽管STAMINA-HeFT (Study of Anemia in Heart Failure) 试验（11个RCT的荟萃分析）证实心衰患者使用促红细胞生成素可显著改善6分钟步行试验、运动时间、VO2峰值、NYHA心功能状态、EF、BNP、心衰相关住院率及生活质量，达贝泊汀并无显著的临床获益。大型随机对照试验的结果也显示达贝泊汀不仅无获益，还显著增加了栓塞事件发生率，其他试验也证实达贝泊汀增加了致死性和非致死性卒中的发生率。因此，不推荐心衰患者在贫血时使用促红细胞生成素类药物进行治疗。 9.5 高血压（新部分） 9.5.1 治疗高血压从而减少心衰发生率 大型随机对照试验证实有心血管高危因素的患者（年龄>75岁，存在血管疾病，慢性肾脏疾病，Framingham危险评分>15%）将血压控制在120mmHg以下可显著降低心衰发生率和心血管源性死亡率（191）。对于有HFrEF的高血压患者应给予GDMT，使收缩压低于130mmHg，从而改善临床预后。通常在办公室测量的血压比研究中高5至10 mm Hg，因此日常生活中目标血压的近似值为130/80mmHg。对于有心血管疾病高危因素的患者将收缩压降至目标水平可有效预防心衰。 9.5.2 C期HFrEF患者的高血压治疗 评估伴有高血压的HFrEF患者目标血压降低和最佳降压药物的临床试验尚未完成。显而易见的是，高危患者血压下降与不良心血管事件减少有关。HFrEF的GDMT应当使血压下降与改善临床结果相关的阈值一致，但尚未经心衰患者的随机对照试验证实。 9.5.3 C期HFpEF患者的高血压治疗 多数情况下，HFpEF患者使用硝酸盐可引起不良后果，应避免使用。大多数常见的抗高血压药物，包括α受体拮抗剂、β受体拮抗剂和钙离子通道阻滞剂，可用于指导HFpEF患者抗高血压治疗的数据有限（172）。推荐使用RAAS系统抑制剂，如ACEI、ARB（尤其是盐皮质激素受体拮抗剂）或ARNI。抗高血压药物的最终选择由患者及医生共同决定。 9.6睡眠呼吸障碍 心衰患者常出现睡眠障碍。一项关于成年慢性心衰患者的研究发现61%的患者存在中心性或阻塞性睡眠呼吸暂停（202）。治疗阻塞性及中心性睡眠呼吸暂停的策略不同，因此区分呼吸暂停是中心性还是阻塞性具有重要意义。中心性睡眠呼吸暂停患者应用自适应伺服通风治疗可引起不良后果（203）。持续正压通气（CPAP）可显著改善阻塞性睡眠呼吸暂停患者的睡眠质量，降低呼吸暂停低通气指数，改善夜间氧合（200,201）。 一项试验比较睡眠呼吸障碍患者经CPAP和普通治疗后心血管事件的发生，包括心衰（204）。在这项纳入了2700名患者的随机对照试验中，无证据表明CPAP联合普通治疗可提供心血管事件获益。值得注意睡眠质量得到改善，同时也是开始CPAP治疗的主要适应证（204）。此外，伴有房颤的阻塞性睡眠呼吸暂停患者使用CPAP治疗同样有帮助。一项纳入了10132名患者的研究证实伴有房颤的阻塞性睡眠呼吸暂停患者使用CPAP治疗后病情进展延缓（205）。 一项RCT试验证实伴有中心性睡眠呼吸暂停的HFrEF患者联合应用GDMT及自适应伺服通风治疗（≥5小时/晚，7天/周）后死亡率升高（全因死亡率，包括心血管源性）（203）。另一项试验中也存在类似风险，由于伦理问题，对心衰患者进行自适应伺服通风治疗的第三次试验被终止。证据等级不支持在伴有中心性睡眠呼吸暂停的HFrEF患者中使用自适应伺服通风治疗。 参考文献（见英文版） |
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