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2014年，《心脏病学自然评论》（Nat Rev Cardiol）杂志发表了一篇题为十年心力衰竭（心衰）治疗进展的综述，系统概述了过去十年间心衰治疗领域的进展，血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）LCZ 696沙库巴曲缬沙坦钠片（诺欣妥®）有望替代血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）成为心衰标准治疗赫然在列。值此沙库巴曲缬沙坦钠片在中国获批之际，我们邀请多位领域内专家围绕此药物的作用机制、循证证据、指南推荐等展开论述，全文内容将分两天呈现。昨天我们与大家分享了复旦大学附属中山医院葛均波院士、沈阳军区总医院韩雅玲院士、北京大学第一医院霍勇教授的精彩阐述，今天继续带来南京医科大学第一附属医院黄峻教授、中国医学科学院阜外医院张健教授、北杨杰孚教授的专家点评。 黄峻教授 在汲取了其他类似药物研发的经验教训后，诺华的研发团队采用ARB 联合NEP 抑制剂，抑制了RAAS的同时增强了利钠肽系统（NPS）的有益作用，即获得了卓越的疗效，也降低了严重血管性水肿的风险。独特的作用机制终于造就了全球首个ARNI——沙库巴曲缬沙坦钠片。 抗击心衰，脑啡肽酶抑制剂（NEPI）路在何方 利钠肽（NP）是20世纪80年代发现的一类多肽，具有扩张血管、降压、降低交感神经活性、利钠、利尿、降低醛固酮和肾素水平，抑制成纤维细胞增殖和心肌细胞增生肥大等多种有益作用。20世纪90年代，研究者发现，脑啡肽酶（NEP）是降解NP的主要酶，从理论而言若抑制其水平以提高NP浓度应具有良好的心衰治疗作用，被认为是极具希望的一类心衰神经内分泌系统治疗药物。由于单独应用NEP抑制剂会升高肾上腺髓质素（ADM）、缓激肽、血管紧张素Ⅱ和内皮素Ⅰ的浓度，血管收缩和舒张效果会互相抵消，故研究者尝试联合应用NEP抑制剂和RAAS抑制剂以达到良好疗效，NEPI类药物的研发之路正式开启。 2000年，研究显示，对于慢性心衰患者，与赖诺普利相比，NEP-ACE双重抑制剂奥马曲拉在死亡和因心衰住院终点方面显示出获益趋势；然而，2002年，OVERTURE 研究结果表明，奥马曲拉带来了严重的安全性问题——严重血管性水肿，据此，奥马曲拉退出了历史舞台。 抑制NEP治疗心衰方案是否此路不通？经过研发人员的锲而不舍的努力，2006年，沙库巴曲缬沙坦钠片横空出世，该药物于2009 年开始临床研究，2014 年，PARADIGM-HF研究证实其在心衰推荐治疗基础上，较依那普利进一步降低HF-REF患者心血管死亡率及因心衰住院率；2014年3 月，数据监测委员会（DMC）一致认为沙库巴曲缬沙坦钠片的中期数据已达到主要终点，研究可提前终止。2015年7月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准沙库巴曲缬沙坦钠片用于心衰治疗；同年11月，欧盟委员会（EC）快速反应，批准其用于HF-rEF治疗。2016年，欧洲心脏病学会（ESC）及美国心脏病学会（ACC）指南均给予沙库巴曲缬沙坦钠片Ⅰ类推荐，同年12月在中国被纳入药品评审中心（CDE）优先审评。 时至2017年7月，沙库巴曲缬沙坦钠片正式获得中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准，用于射血分数降低的慢性心力衰竭（HFrEF）成人患者，至此，心衰治疗领域可谓“山穷水尽疑无路，柳暗花明又一村”，迎来了药物治疗的新篇章。 张健教授 PARADIGM-HF 研究是近年心衰治疗领域最令人激动的里程碑式研究，其结果提示沙库巴曲缬沙坦与目前的标准治疗ACEI（依那普利）相比，进一步降低HFrEF患者心血管死亡风险20%，心衰住院风险21%，全因死亡风险16%，相信这个结果将对心衰治疗产生良好影响，众多心衰患者也将由此获益。 里程碑研究PARADIGM-HF：沙库巴曲缬沙坦钠片进一步降低心衰患者心血管死亡率及因心衰入院率 研究结果 PARADIGM-HF 研究共纳入8442例心功能Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ级、LVEF≤40%（后变更为≤35%）的心力衰竭患者，患者在目前心衰推荐治疗的基础上随机接受沙库巴曲缬沙坦（200 mg，bid）或依那普利（10 mg，bid）治疗。 在中位随访27个月后，由于沙库巴曲缬沙坦组患者的明显获益且已经达到预先设定的界值，研究提前终止。沙库巴曲缬沙坦组914 例患者（21.8%）达到主要终点（由心血管死亡或因心衰住院组成的复合终点），依那普利组1117例患者（26.5%）达到主要终点[沙库巴曲缬沙坦组风险比，0.80；95%可信区间（CI） ， 0.73~0.87； P<> 自基线至第8 个月时，沙库巴曲缬沙坦组患者KCCQ 临床总评分降幅显著低于依那普利组（2.99 分对4.63 分，组间差别1.64 分，P=0.001），8 个月时，沙库巴曲缬沙坦组KCCQ 临床总评分较基线平均降低2.99分，依那普利组降低4.63 分（组间差异为1.64 分；95% CI，0.63~2.65；P=0.001）。提示沙库巴曲缬沙坦显著改善了患者的心衰症状和体力受限情况。 此外，沙库巴曲缬沙坦组因不良反应等而停药患者总数少于依那普利组，显示了良好的耐受性和安全性。因为其扩血管作用更强，沙库巴曲缬沙坦组症状性低血压发生率较高，但低血压相关不良反应导致的停药没有增加。 研究分析 PARADIGM-HF 研究是近年来少有的心衰领域的正性结果研究，纳入样本量大，对比药物采用了现今心衰领域的一线治疗药物ACEI，并大胆运用了优效性设计，研究随访质量高。沙库巴曲缬沙坦显示出的较依那普利的优越性也为其成为欧美指南在心衰治疗中的Ⅰ类推荐药物奠定了基础。 对PARADIGM-HF研究进行的药物经济学分析提示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦质量调整生命年（QALY）增量为0.78个单位，每延长1个QALY 需增加的医疗费用为45017美元，即增量成本-效果比（ICER）为45017美元/QALY。世界卫生组织（WHO）曾指出，若ICER＜人均国内生产总值（GDP），则增加的药物成本完全值得，由此可见与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦更具成本效益。 此外，研究还提示，沙库巴曲缬沙坦可较依那普利显著降低患者30天再入院风险、改善疾病进展、高血钾风险更低，提示沙库巴曲缬沙坦是疗效更优、安全性更佳、药物经济学效应更突出的心衰治疗药物，其临床应用值得期待。 杨杰孚教授 随着PARADIGM-HF研究结果的发表，沙库巴曲缬沙坦在获得各国批准后，快速被美国、欧洲、加拿大等国的心脏病学会纳入更新指南。随着该药物在中国的获批，也将为更新版的中国心衰指南提供新的选择。 欧美指南Ⅰ级推荐心衰患者应用沙库巴曲缬沙坦 PARADIGM-HF 研究于2014年9月发表，加拿大心血管学会（CCS）随即在其10月更新的心力衰竭患者管理指南中推荐应用ARNI。此后，2016 年5 月ESC及2016 ACC/美国心脏病学会（AHA）/美国心衰学会（AHFS）分别更新了急慢性心衰诊疗指南（简称欧洲指南）和心衰药物治疗指南（简称美国指南），两指南均一致推荐心衰患者应用沙库巴曲缬沙坦。 其中美国指南指出，沙库巴曲缬沙坦或ACEI、ARB均可联合β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂用于慢性HF-REF 患者的治疗以降低发病率和死亡率。对于纽约心功能分级（NYHA）Ⅱ或Ⅲ级、能够耐受ACEI（或ARB）的有症状患者，推荐以沙库巴曲缬沙坦替代ACEI（或ARB）。 欧洲指南则推荐若患者已采用循证剂量（包括最大耐受剂量）的ACEI、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂后仍有症状，可以将ACEI替换为沙库巴曲缬沙坦以进一步降低心血管死亡率。 由于PARADIGM-HF研究还纳入了中国353例心衰患者，故其对中国的本土临床实践亦具有启示作用，相信在更新版的中国心衰指南中，沙库巴曲缬沙坦也将成为心衰患者的优选。 不同剂量的沙库巴曲缬沙坦所含药物成分不同，分为50 mg（24 mg沙库巴曲/26 mg 缬沙坦）、100 mg（49 mg沙库巴曲/51 mg 缬沙坦）、200 mg（97 mg沙库巴曲/103 mg缬沙坦），临床医师可根据患者情况个体化选择起始剂量并逐步滴定至足量。 沙库巴曲缬沙坦带来了心衰药物治疗的突破。 ——葛均波院士 沙库巴曲缬沙坦带来了心衰药物治疗的突破，在心血管事件死亡、因心衰住院等终点事件及患者生活质量上均显示出了较既往心衰治疗的首选药物ACEI的优效性，且可改善患者生活质量，故获得了相关权威指南的Ⅰ级推荐。随着沙库巴曲缬沙坦在中国的获批上市，更多中国心衰患者将受益于此全新机制的药物，重启新动力，畅享新生活。 |
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