【眩晕专题】发作性前庭疾病与遗传（1）：外周性眩晕

发作性前庭疾病是临床诊断的难点。随着对前庭疾病认识的不断深入以及基因检测技术的应用，一些呈现家族聚集倾向的发作性前庭疾病，诸如良性阵发性位置性眩晕、家族性双侧前庭功能减退、梅尼埃病、前庭性偏头痛、发作性共济失调及脊髓小脑共济失调6型在基因层面的得以诊断证实，提示，遗传机制亦参与了这些复发性头晕/眩晕疾病的发生、发展。

前庭疾病发病率高、易反复发作，临床常以头晕/眩晕发作为主要特征。该疾病涉及多学科知识，病因学复杂，诊断难度较大。随着对前庭疾病临床及发病机制研究的不断深入，前庭疾病的遗传问题日益受到关注。近年来，随着基因检测技术的发展、应用，为我们临床医师对于有家族聚集、遗传倾向的头晕/眩晕患者的发病机制提供了一个新的手段，诸如良性阵发性位置性眩晕、双侧前庭病变、梅尼埃病、前庭性偏头痛、发作性共济失调及脊髓小脑共济失调6型等患者的遗传学机制也得到了进一步证实。故今就目前相关前庭外周、中枢疾病的基因学研究进展予以综述。

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良性阵发性位置性眩晕

良性阵发性位置性眩晕（BenignParoxysmal Positional Vertigo ,BPPV）是眩晕最常见的病因，终生患病率为2.4%[1]。以往对BPPV的研究大多聚焦于症状学与手法复位，对BPPV的相关基因还缺乏足够的研究。Gizzi等[2]纳入120例BPPV患者和120名非BPPV的眩晕患者，统计两组患者家庭成员中BPPV的患病率。结果显示，BPPV组家族成员的患病率比非BPPV组高5倍，第一次揭示了BPPV具有家族聚集倾向。美国的一项大型流行病学调查也证实BPPV存在家族聚集性[3]。在此基础上，Gizzi等[4]对一个三代家系进行全基因组测序，并通过基因连锁分析将其致病基因定位于15号染色体。基因检测的应用，表明基因在BPPV的发生中也发挥着一定的作用，耳石脱落背后似乎隐藏着更深层次的发病机制，而这是以前的研究所缺乏的。对家族聚集性的BPPV的相关基因的研究，有助于更好地理解该类患者BPPV的发病机制。

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双侧前庭病变

作为一个慢性前庭病变，双侧前庭病变（Bilateral Vestibular Hypofunction，BVH）患者临床也可以出现反复头晕症状。1994年，Baloh等[5]报道了第一个双侧前庭病家系，三例患者在历经偏头痛与眩晕发作后逐渐出现双侧前庭功能的丧失，但听力未受损。2004年，Jen等[6]对此前已经报道过的三个家系以及一个新发家系进行全基因组测序，通过基因连锁分析将其致病基因定位于6q。这是目前唯一对家族性BVH进行基因定位的研究，但在对第五个家系中进行6q候选区域基因验证时却并没有检测到相应区域的突变。对此，可以有两种解释：一种为家族性BVH为遗传异质性疾病，其发病可能涉及多个基因，不同家系的致病基因并不相同；另一种解释为基因连锁分析的信度不够，6q是否为家族性BVH的候选区域还需进一步验证。

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梅尼埃病 

梅尼埃病（Meniere'sdisease, MD）临床表现为反复发作的眩晕、波动性听力下降、耳鸣和耳闷胀感，其病理改变为膜迷路积水。不同研究报道的MD患病率差异很大，欧美国家的患病率较亚非国家高，尤其是高加索人发病率更高，这表明MD具有种族特异性[7-9]。MD家系最早由Brown报道，之后随着梅尼埃病家系的不断报道，MD的家族聚集性得到证实[10-13]。研究显示，6-15％的梅尼埃病患者为家族性梅尼埃病，其子代患病率较正常人高4-12倍[10, 11, 13]。家族性梅尼埃病临床表现与散发性梅尼埃病类似，但有其特征性的表现。家族性梅尼埃病存在早现现象，眩晕发作的持续时间更长，更多的合并有偏头痛[11, 12]。目前，已有的对梅尼埃病相关基因的研究主要聚焦于HLA基因、12号染色体等。

3.1 HLA基因  

1986年，Xenellis[14]对41例散发梅尼埃病患者研究发现HLA-Cw07抗原与MD相关。Melchiorri[15]通过ELISA技术检测17例MD患者sHLA-1的血清水平发现，MD患者HLA-Cw07水平显著提高，证实HLA-Cw07与梅尼埃病相关。此外，也有研究表明MD与HLA-DRB1相关[16]。但值得关注的是，Lopez-Escamez[17]在54例西班牙MD患者进行基因检测发现，MD患者的HLA-Cw07、HLA-DRB基因频率与对照组相比均没有差异。以上对于HLA基因与梅尼尔病相关性的研究研究对象均为散发性梅尼埃病患者，均未经过家族性梅尼埃病的验证。2002年，Fung等[18]对两个梅尼埃病家系进行基因检测，通过基因连锁分析将其映射到6p染色体与HLA基因多态性相关的区域。这是唯一对HLA基因与梅尼埃病相关性进行验证的家系研究，且家系较小。两者的相关性还需更大样本的验证。

3.2 12p12  

Klar等[19]通过对瑞典三个大型家系的进行基因连锁分析，将MD致病基因候选区域定位于12p12.3。2010年，该团队进一步将候选区域缩小到D12S373与GT27之间，并筛选了两个候选基因-RERGL、PIK3C2G[20]。但是Hietikko[21]在16个芬兰家系中进行验证时并没有发现此区域的变异。Arweiler等[22]对17个德国家系进行全基因组连锁分析，发现8个家系与12号染色体相关，但关联强度并不高，相反13个家系都与5号染色体关联，更推荐家族性梅尼埃病的候选区域定位于5号染色体。

3.3 其他  

Requena等[23]通过对西班牙一个家系全外显子组测序发现了两种基因突变（DTNA、FAM136A）。DTNA基因V715F突变导致剪接位点改变，导致其21号外显子转录产物的缺失。FAM136A基因Q76X为无义突变，导致FAM136A基因转录水平显著降低。这两种突变此前均未见报道，推测DTNA、FAM136A为家族性梅尼埃病的候选基因。高云等[24]描述了三个梅尼埃病的家系，并在一个家系中EGFLAM基因与ITGA8基因突变，突变均具有致病性，推测其可能为家族性梅尼埃病的候选基因。此外，通过病例对照研究发现的与MD发病存在关联的其他基因在MD患者中均未得到验证。