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【引言】 几种不同的免疫治疗单抗在晚期肿瘤治疗中打得火热，尤其是在肺癌领域，而这些PD-1或PD-L1药物除了目前获批的适应症有所差别以外，到底有哪个药物能够独领风骚？作为医生或患者，该如何看待这些药物的差异，又该如何合理选择呢？ 作者/翻译/整理：姜晓东 一、药物种类、结构与机制的差异： 首先，从典型的单克隆抗体的结构上看，所包含的两个部分即Fc和Fab，在其重链和轻链末端的部位是单抗的亲和位点，这些位点的是存在差异的，这是抗体活性的决定性部分，注定各个药物之间与其相应的靶点结合时的特征呈现存在差异： 如上图所示，PD-L1是二聚体，PD-1是单体。当不同的药物与其靶向蛋白结合时我们所看到呈现的结合位点特征是不同的，例如黄色圈出部分是靶向PD-1的结合面，红色圈出的部分则是靶向PD-L1的结合面。 上图为Pembrolizumab的结合位点与PD-1结合的情况（背景灰色的蛋白是PD-1） 上图为Avelumab与PD-L1结合的情况（背景灰色的蛋白是PD-L1） 更有意思的是即便是针对同一个靶点的不同药物，也就是说同样选择性结合PD-1或是选择性结合PD-L1的几种药物，他们的结合界面的特征也不同。举个例子，用样是作用于PD-1的Nivo单抗（下图绿色部分）和Pembo单抗（下图红色部分），尽管它俩都与PD-L1（下图蓝色部分）存在相同的能够与PD-1结合的亲和位点，但各自与PD-1结合后呈现的位置，包括它们各自与靶向位点结合的部位和空间构象都存在差异，这种分子结构上以及他们各在免疫事件发生过程中体现的生理生化特征上的差异，为这些药物在临床表现方面所存在的差异提供解释。 1，与PD-1结合的两种典型药物，在亲和界面上的特征差别： 2，与PD-L1结合的药物两种药物，在亲和界面上的特征差异： 其次，对于肿瘤免疫微环境中PD-L1与PD-1的结合进行竞争性结合的治疗药物，几乎都是单克隆抗体，由于其靶点的单一性，无法多管齐下避免交互的免疫反应的产生，不能彻底剪短绑架T细胞的绳索（如下图）。 具体从分子水平上说就是抗PD-1的单抗，能够阻止PD-1与PD-L1与PD-L2的结合，但不能阻止PD-L1与B7.1（CD80）的结合，而两者在肿瘤细胞和T细胞上均有表达。反过来讲，对于PD-L1的单抗，它固然能够抑制PD-L1与PD-1以及B7.1的结合，但是PD-L2则逃离法网之外，可以与B7.1和CTLA-4结合。因此，一方面说明抗PD-1和抗PD-L1在机制的理论基础上的差别，另一方面也提示很多情况下把CTLA-4的单抗与抗PD-1的单抗联合使用，例如在治疗黑色素瘤方面联合治疗能够一定程度提高疗效，但其免疫介导的副作用也相应有所增加。（聪明的你一定知道，抗PD-1的单抗和抗PD-L1的单抗一定不能联合使用） 此外，由于各类药物设计中所使用的IgG框架亚型的不同，也导致他们在包括抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）方面、以及对应检测PD-L1的方式方法、检测结果值的设定等方面也固然存在差别（某一种药物指定的PD-L1检测方法在另一个药物的上未必行得通，同一个患者在A方法检测的结果性质换到B方法也未必一致）。 在目前获批的几种药物中，Pembrolizumab和Durvalumab分别是人源化的IgG4 K和IgG1框架的，与完全人抗体IgG1亚型的Atezolizumab和Avelumab存在差异。IgG1和IgG4相比，具有更强的激活抗体依赖的细胞毒性以及补体依赖的细胞毒性的能力，但三种PD-L1的抗体虽然都属IgG1亚型，能够有ADCC作用的仅有Avelumab，由于Atezolizumab和Durvalumab的Fc域均为改构的，有意的进行了特定位点的突变导致其Fcγ受体亲和力降低，从而使得它俩不具备ADCC效应，或许一定程度与用药副作用包括输液反应发生率相关，这个后面会讲到。总结如下图： 图：各药物的靶点、IgG分类、ADCC效应、PD-L1试验标准，预设Cut-off值 这一部分的内容比较偏基础，虽然能够增加我们对上述药物的一些基本认识，但是却不太能够指导我们对这些药物进行选择。 二、根据当前适应症的差异选择药物 图：目前在美国FDA获批的PD-1与PD-L1类药物及各自适应症（截止至2017年6月数据） 上述所有药物的适应症中几乎都包括了尿路上皮癌的治疗，能够用于肺癌治疗的常见药物为Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab：肺癌免疫单抗三剑客。根据最新的数据和获批情况，Nivo和Pembro还可以用于MSI-H以及dMMR的肿瘤，尤其是在复发的肠癌上（这两个药物获批的情况描述略有差异）。 对于患者的适应症而言，如果是肠癌患者，可以优先考虑检测MSI-H或dMMR来对您是否选择PD-1的治疗给予一定的参考，除消化道肿瘤以外的实体肿瘤患者也可以检测这一指标来指导药物的选择（有兴趣进行相关检测的医生或患者可以给我们留言）。如果是肺癌患者，则根据治疗时机和PD-L1的表达情况来大致选择前面所说的三剑客药物（Nivo-Pembro-Atezo），需要更具体的考虑更多则考虑疗效数据和安全性数据，以及用药方式与费用等。 三、考虑疗效与毒副作用的平衡 就本文提及的几种免疫检查点药物而言，由于都是各自有各自检测标准的精准治疗的药物，不像过去化疗时代的ECOG1594入组患者不加选择，目前没有（估计未来也不太可能会有）前瞻性的头对头对照研究去比较几种免疫单抗药物在某一个已获批适应症中的疗效，但我们或许可以从一些目前已经发表的研究中寻找一些线索。
例如，在2016年Rathi Pillai教授和他的团队发表过一项回顾性的研究，对比在NSCLC治疗中使用PD-1抑制剂或者使用PD-L1抑制剂的毒性差异以及一些疗效数据。
尽管是一项回顾性研究，但研究者对于纳入分析范畴的研究进行了严格筛选，将549项研究中的526项均排除在外，这些除外原因包括综述类除外、个例报道除外、毒副作用没有报道的以及相关数据无法提取的除外，而有幸纳入研究的23项研究中，包含了PD-L1的研究11项，PD-1的研究12项，总计约5700例病例资料。 毒副作用数据上：AE和irAE
无论是整体的AE发生率，还是SAE的发生率，PD-1和PD-L1两类药物之间没有差异。较常见的乏力、腹泻、皮疹各自也没有显著差异。 每一种药物之间，整体的AE发生率基本上在60%-76%，从这里看数据显示的Nivolumab整体较Pembrolizumab或Atezolizumab的AE发生率高10个百分点。
而在irAE方面，尤其是免疫相关的肺炎的发生，PD-L1的药物发生的比率更低，这一数字导致整体的irAE也是在PD-L1这一组中较低一些。但无论如何，十分之一左右的整体irAE的发生率还是需要引起临床对这类药物可能引发的免疫介导不良反应的重视，包括应对和处理的原则等。【实用】肺癌免疫治疗相关副反应的处理
如果用一张图总结一下来自于跨研究的所有在肺癌的免疫治疗药物的安全性数据，蓝色柱为治疗相关AE的发生率，橙色为3级或更高的AE，绿色是irAE的发生率，黄色是输液反应发生率，这里可以很直观的看出，各类药物在各项研究的治疗相关AE相差并不大，发生率在60%-70%，而irAE似乎对于复治使用免疫治疗时显得更低一些，一线治疗的研究中irAE相对则看似略高，而Avelumab的输液反应似乎比其他药物都高一些，达到约20%，或许回到根本原因是否它的ADCC效应有些关系目前暂时不得而知。
反映在致治疗中断发生率的数据上，同样也是看到1st line治疗的比率比复治时应用这些药会高一些，含Avelumab治疗的，这是数值和比率较其他药物类型稍高一些。 疗效方面：ORR、OS 从上述研究中看到的，PD-L1与PD-1类药物比较，总的有效率ORR在两类药物上相差不多，分别为17%和19%：
而回顾一下目前在NSCLC获得批准的各种药物在二线及二线后治疗晚期NSCLC的长期疗效（见下图），即OS方面，三剑客药物比较起来也是非常接近的，同样对比多西他赛单药，各家免疫单抗的表现中位的总生存时间从9个月到14个月不等，数值上最长的是Atezolizumab，达到13.8个月（未对PD-L1表达高低进行人群选择）。
新晋的药物，如Avelumab、目前在各自的Phase I、Phase II研究中也有不错的表现，
为了便于直观的进行跨研究比较，对于Avelumab只抽取JAVELIN研究中NSCLC-2nd line治疗的一组患者数据（n=184）。
ATLANTIC研究中，均为复治患者入组（三线或三线治疗以上）接受Durvalumab的治疗，将患者分为三组进行比较：根据患者的分子分型特征和PD-L1的表达高低，分为EGFR/ALK突变组（PD-L1表达大于25%）、EGFR/ALK野生组（PD-L1表达大于25%以及PD-L1表达低或不表达）、EGFR/ALK野生组伴PD-L1高表达组（PD-L1≥90%）。 如果把上面这两项研究中的Avelumab和Durvalumab与已获批的肺癌三剑客进行一个跨研究的数据比较，我们可以看到，对于晚期NSCLC的二线治疗而言各自的疗效：
（上图灰色部分为两个药物的单臂非对照研究数据） 如果说在二线治疗没有比较出端倪，大家或许会把目光重新聚焦在一线，CheckMate 026和Keynote 024，这两个研究分别为阴性和阳性结果，让Pembro在一线治疗方面较Nivo相比占到了一些上风，呈现后来者居上的态势，数据上我们看到：
Nivo相比化疗，其中位生存时间14.4个月，PFS时间为4.2个月，而Pembro中位的生存时间尚未达到，但PFS时间已经达到中位10.3个月，半年生存率超过80%。
上图为其他药物的NSCLC一线治疗研究（Cohort study或者Dose expansion study） 除此以外，Atezolizumab所开展的II期单臂BIRCH研究的Cohort1也入组了138例初治的患者，而JAVELIN研究中NSCLC一线治疗入组156例接受10mg/kg剂量的试验药物Avelumab，但这些数据所指向的结论暂时还未成熟。与之前两项对照性一线治疗的研究加在一起，包括CheckMate和Keynote，各自的cutoff值和入组的患者特征其实是有些区别的，这可能对最终患者的治疗结果产生影响，因此暂时也无法从这些跨研究的数据结果中直接回答哪个药物是最有效的。【策略】免疫检查点药物一线治疗非小细胞肺癌的用药抉择与使用序列 四、参考药物的使用剂量、用法、以及治疗费用 以患者体重80kg为例，比较6周治疗下来大致所需费用。比较起来只有Atezolizumab性价比高一点点，按照三周方案来计算，每次治疗节省约500美金。其他各药物完成6周的治疗，算下来基本都在21700-21900美金。
图：此价格数据为美金单位的零售定价，受上市国家地区等因素的差异数值仅供参考 总结而言，尽管目前我们能够了解到免疫治疗单抗药物之间的基本差异，但是以治疗肺癌为例，如果是二线治疗选择，几乎这些可选的药物在疗效和安全性上相差不多，如果是一线选择，则目前需要根据患者的生物标记物特征和肿瘤微环境特征的具体情况而定，通过人群选择，在特定的范围内去选择药物，甚至是考虑所联合的方案因素，或许是未来IO单抗临床应用的发展方向。 对免疫治疗感兴趣？ 加小编微信，后续拉您组建肺癌免疫治疗研讨群： 本篇文章参考资料： Tan S, et al. Protein Cell 7:866-877 Tan S et al. Signal Trasduc Target Ther. Doi:10.1038/sigtrans.2016 Lee JY, et al. Nat Commun 7:13354.2016 Tan S, et al Nat Commun 10.1038/ncomms14369.2016 Soria J.C., Clin Cancer Res 2015 May 15; 21(10)2256-62. Evaluation of Toxicity Profile of PD-1 vs PD-L1 inhibitors in NSCLC, RNPillai et al. 2016 Brahmer, J. et al,. N Engl J Med 2015;373:1627-1639 Herbst, R.S et al. Lancet 2016;387:1540-1550. Rittmeyer, A. et al. Lancet, 2017;389:255 Spigel DR et al, ASCO 2015 Paz-Ares, L et al, ASCO 2015 Herbst, R. S. et al. ESMO 2016 Barlesi F. et al. ESMO 2016 Gulley, Lancet Oncology 2017 28(5):599 Garassino M., et al WCLC 2016 Slides from ASCO.org by Melissa L. Johnson in ASCO 2017 |
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