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抗癫痫药物是治疗儿童癫痫的最重要手段，在治疗的同时其不良反应也在所难免，医生在处方前应充分了解各种药物的安全性，权衡利弊，为患儿做出合理的用药选择。 来源丨医学界儿科频道 儿童是癫痫的高发人群，18岁以下儿童占全部癫痫患者的60%以上[1]。目前，口服抗癫痫药物（AEDs）仍是最主要的治疗手段[2]。癫痫的治疗具有疗程长、影响因素复杂等特点，长期使用AEDs的安全性是患儿家长关注的重点[3]，因此如何合理选择AEDs是儿童癫痫治疗所面临的难题[1,3]。如何合理选择？这离不开对AEDs不良反应的了解。 一般来说，AEDs的不良反应大致可分为以下几类： 急性不良反应 一般出现在用药初期，以中枢神经系统和胃肠道表现为主，如卡马西平（CBZ）、苯妥英钠（PHT）引起的恶心、头晕、复视等，与起始剂量大小及加量速度密切相关，一般随用药时间延长而逐渐耐受[1,4]。 特异体质性反应 包括不可逆性肝坏死、过敏性皮疹等，可为致命性[3]。尤其是新生儿和婴儿，肝脏和肾脏功能发育尚未完全成熟，对药物的代谢和排泄能力差，药物在体内半衰期时间长，容易蓄积中毒[3]。 研究表明[5]，丙戊酸（VPA）可引起三类症状的肝毒性，包括慢性肝衰竭、高氨血症及肝损伤，尤其是年龄小于2岁或有遗传代谢病的儿童以及患线粒体病和有机酸血症合并癫痫的患儿应注意VPA的肝毒性。此外，苯巴比妥（PB）、CBZ、PHT、拉莫三嗪（LTG）均有明确的肝脏不良反应，引发肝损伤甚至肝衰竭[4]。而左乙拉西坦由于不经过肝脏细胞色素P450系统代谢，无肝酶诱导性，所以不影响肝功能[6]。 此外，既往研究已证明，CBZ、奥卡西平（OXC）、LTG等芳香族AEDs会导致患儿高敏反应，诱发皮疹，可从轻型的斑丘疹到严重的皮肤大疱病变。另有研究表明，非芳香族AEDs如左乙拉西坦、加巴喷丁（GBP）等未见严重皮肤不良反应，建议当出现严重皮肤不良反应时可换用非芳香族AEDs[7,8]。 慢性不良反应 包括损害认知功能与行为障碍、体重增加或减少、影响青春期性生殖激素、脱发、骨质及钙磷代谢异常等[1]。 学龄前期和学龄期是大脑发育的高峰期，其功能易受影响，此期间家长和医生都非常关注AEDs对患儿认知功能的影响[9]。传统AEDs已被证明在一定程度上影响患儿的认知功能[10]，新型AEDs中的托吡酯（TPM）、唑尼沙胺（ZNS）影响患儿多项认知功能[10,11]，而左乙拉西坦、LTG可改善患儿认知[9]，其中左乙拉西坦具有最一致的证据表明其对认知有广泛的正向作用， 特别是对于已存在认知损害的患者[12]。除上述之外，其他新型AEDs对认知影响证据不足[10]。 骨骼发育是学龄期及青春期备受关注的问题，而肝酶诱导型AEDs如PB、CBZ等长期服用可导致骨密度降低，增加骨折风险。VPA可降低成骨细胞增殖、改变胶原合成、诱导维生素D代谢，从而影响患儿骨骼健康[9,13]。曾有报道指出，LTG在儿童中使用无论单药还是与VPA联合均造成骨量和骨形成减少[14]，而左乙拉西坦对骨密度及骨代谢影响较小，将有酶诱导作用的AEDs转换为左乙拉西坦对骨密度和25-(OH)VD3有一定的改善[9,15]。 AEDs治疗对患儿体重的影响可能会引发一系列问题，如血脂异常、影响身高等。目前多种AEDs，如TPM、ZNS等减轻患儿体重；VPA、CBZ、GBP等引起体重增加；而左乙拉西坦、LTG等则对患儿体重无明显影响[9]。 生殖激素对患儿成长发育尤为重要。研究表明，VPA引起的青春期患者雄激素过多、多囊卵巢、月经失调现象非常常见[16]。而新型AEDs如左乙拉西坦、LTG等，则尚无充分证据证明其对内分泌的不良影响[17]。 胚胎致畸作用 青春期患儿已具有生育潜能，临床医生需告知青春期患儿或家长服用AEDs可能发生的胚胎致畸作用[1]。挪威医学出生登记（MBRN）记录评估了传统和新型AEDs导致出生缺陷的风险，研究纳入1999-2011年间的妊娠期暴露于AEDs的2600例儿童。结果显示，宫内暴露于AEDs，主要先天畸形的发生率：
因此青春期女童临床治疗时，应从长期安全性的角度选择合适的AEDs。 总的来说[1]，AEDs相关不良反应导致患儿治疗依从性差，是儿童癫痫治疗失败的重要因素。因此，儿童癫痫治疗需特别关注AEDs的不良反应，处方前应充分权衡使用AEDs的获益与潜在风险，与患儿和/或家长充分沟通，注意监测或指导家长观察可能的不良反应，从药物选择起始的治疗全过程，尽可能避免各种近、远期不良反应。 A、B、C、D选项的具体内容分别为： A：丙戊酸可能引起包括慢性肝衰竭、高氨血症及肝损伤等三类症状的肝毒性 B：左乙拉西坦具有最一致的证据表明其对认知有广泛的正向作用， 特别是对于已存在认知损害的患者 参考文献： [1] 中华医学会儿科学分会神经学组. 儿童癫痫长程管理专家共识. 中华儿科杂志. 2013, 51(9): 699-703. [2] 中华医学会儿科学分会神经学组. 新诊断儿童癫痫的初始单药治疗专家共识. 中华儿科杂志. 2015, 53(10): 734-737. [3] Raspall-Chaure M, et al.The medical management of the epilepsies in children: conceptual and practical considerations. Lancet Neurol. 2008, 7(1): 57-69. [4] 中国抗癫痫协会. 临床诊疗指南·癫痫病分册(2015修订版). 人民卫生出版社. 2015; 41-43、52-53. [5] Nanau RM, Neuman MG. Adverse drug reactions induced by valproic acid. Clin Biochem. 2013 , 46(15): 1323-38. [6] 任连坤, 主译. 癫痫-发作和综合征的诊断与治疗. 第1版. 北京: 中国协和医科大学出版社. 2008, 466-482. [7] Asconapé JJ, et al. Some common issues in the use of antiepileptic drugs. Semin Neurol. 2002, 22(1): 27-39. [8] 雷红林, 等. 中华临床医师杂志(电子版). 2013, 7(6): 2732-275. [9] 叶建林, 等. 不同发育阶段儿童癫痫的用药特点及不良反应研究进展. 中国临床药理学杂志. 2015; 31(2): 155-157. [10] 石景鹤, 等. 常用新型抗癫痫药物对癫痫患儿认知功能的影响. 中华脑科疾病与康复杂志(电子版). 2014; 4(5): 40-43. [11] Kim EH, et al. Cognitive impairment in childhood onset epilepsy: up-to-date information about its causes. Korean J Pediatr. 2016; 59(4): 155-164. [12] Eddy CM, et al. The cognitive impact of antiepileptic drugs . Ther Adv Neurol Disord 2011; 4: 385-407. [13] Pitetzis DA, et al. The effect of VPA on bone: From clinical studies to cell cultures--The molecular mechanisms revisited. Seizure. 2017, 48: 36-43. [14] Guo CY, et al. Long-term valproate and lamotrigine treatment may be a marker for reduced growth and bonemass in children with epilepsy. Epilepsia. 2001; 42(9): 1141-1147. [15] Phabphal K, Geater A, Limapichat K, et al. Effect of switching hepatic enzyme-inducer antiepileptic drug to levetiracetam on bone mineral density, 25 hydroxyvitamin D, and parathyroid hormone in young adult patients with epilepsy.[J]. Epilepsia, 2013, 54(6):e94. [16] Isojärvi JI, et al. Reproductive dysfunction in women with epilepsy. Neurology. 2003 Sep 1;61(6 Suppl 2):S27-34. [17] Svalheim S, et al. Interactions between antiepileptic drugs and hormones. Seizure. 2015, 28: 12-7. [18] Veiby G, et al. Fetal growth restriction and birth defects with newer and older antiepileptic drugs during pregnancy. J Neurol. 2014 Mar;261(3):579-88.
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