心源性卒中的诊断和防治策略

作者：刘 步  群主

        一、缺血性卒中的主要原因

       脑卒中是一个综合征并由各种病因造成，如心脏原因、主动脉原因、颈动脉原因、颅内动脉原因和小血管病等。过去经典的分型把主动脉弓源性、主动脉源性和心源性都统称为心源性。因为主动脉源性脑卒中与心源性卒中在临床上难以区分，这可能是我们所讲的心源性与实际心源性不一样的地方。临床的病因分布上讲，心源性卒中占整个卒中病人的20%；目前在使用所有的诊断手段后仍有25%的患者原因不明，即隐匿性卒中，实际上这一部分卒中病人中的大多数还是心源性卒中，所以心源性卒中应该占所有卒中的1/3多。

心脏病能够引起脑栓塞和脑出血的因素都有可能造成心源性卒中，包括二尖瓣狭窄、人工瓣膜置换术后、过去的4周内心梗、左心附壁血栓、左心室壁瘤、持续或阵发性房颤、病窦综合征、扩张性心肌病、射血分数<35%、心内膜炎、心腔内肿物、伴有血栓形成的PFO以及在脑梗前有DVT或PE的PFO等。今天我们主要是涉及房颤所致的心源性卒中。

二、什么样的病人优先考虑心源性卒中？

2010年欧洲超声心动图指南提出了7条提示心源性卒中的临床和影像发现：

1、突然发作的卒中症状，尤其是无TIA病史、严重首次卒中的房颤患者；

2、年长严重卒中（NIHSS≥10；年龄≥70岁）；

3、既往不同动脉分布区栓塞：空间多发（前后循环同时梗死，双侧梗死）；时间多发（不同年龄的梗死灶）；

4、其他系统性血栓栓塞的征象（肾脏和脾脏的楔形梗死、Osler splits、Blue toe-syndrome）；

5、梗死血管分布主要是皮层；或者皮层下大灶豆纹动脉区梗死；

6、MCA高密度影（无同侧颈内动脉严重狭窄）；

7、闭塞大血管快速再通（反复神经超声评价）。

以上是心源性卒中7个重要的临床和影像学特点。了解临床特点之后，临床医生在诊断过程中还有一个辅助工具（STAF评分）以鉴别患者是否是心源性卒中。STAF评分有四个评分项目：年龄（>62岁：2分）、基础NIHSS（≥8：1分）、左房扩大（超过35mm：2分）、血管原因（找不到血管狭窄：3分），总分为8分。如果患者得分超过5分，90%的可能是心脏来源而不是血管来源；如果低于5分，那么90%的可能是来自血管来源，这样可以用简单的评分来区分是不是心脏原因。但是心脏的原因并不一定都是房颤，也可能是其他心脏原因，这需要我们进一步评估。

除了这个评分之外还有另一个评分，即LADS评分，两种评分内容实际上差不太多，主要依据是左心房内径、年龄、诊断和既往吸烟年限，总分越高心源性卒中的可能性越大。

用上述评分鉴别心源性卒中时，神经科临床医生应对患者心脏做全面的评估，包括心脏节律评估（心电图等）和心脏结构评估（经胸/食道超声心动图等）。

三、标准卒中诊断流程

缺血性卒中是一个多病因综合征，尽管我们应用标准的临床检查，还有25%原因不明。

我们如何从病因不明的卒中患者里筛查到更多的心源性卒中患者？原因不明或隐匿性卒中是指那些用标准的检查程序不能发现病因的卒中。

标准卒中诊断流程：

（1）合适的脑影像（MRI或重复CT）；

（2）脑血管影像（MRA，CTA，CD TCD或血管造影）；

（3）12导心电图和远程心电图；

（4）使用发泡剂的经胸超声心动图；

（5）实验室检查：血小板、凝血相、血脂和HgA1C。

在这五种情况都不能发现异常的情况下可以诊断为原因不明的卒中或隐匿性卒中。

四、隐匿性卒中的重要检查及流程

如果临床常规检查找不到原因，就需要做以下检查：（1）经食道超声心动检查：心源性、主动脉源性；（2）TCD（发泡试验）：PFO、肺血管畸形；（3）主动脉影像：主动脉源性；（4）长程心电监测：阵发性房颤；（5）分子检查：凝血因子、单基因病、免疫异常。

对于隐匿性卒中，临床医生应该按以下过程优先检查：（1）先做心电监测寻找阵发性房颤；（2）筛查有无PFO；（3）检查有无主动脉粥样硬化；（4）年龄70岁以上要检查肿瘤相关的脑栓塞；（5）最后进行单基因及免疫功能检查。

五、相关检查的最新进展

（一）长程心电检查

什么样的患者需要做长程心电检查？若出现以下情况，患者应做长程心电检查：

∷ 年长患者；

∷ 隐匿性卒中/TIA；

∷ 证实有血管病；

∷ 血管危险因素（高CHADS2或CHADS2-VASC评分）；

∷ 较严重的卒中；

∷ 心电图或Holter上频繁房早综合群（PACS）；

∷ TTE左房扩大；TTE上左房功能失常；

∷ 多血管流域或者单发皮层/皮层下DWI损害。

长程心电监测技术的装置有Holter（一般时长为24小时）及植入式循环记录（有3年的心电记录）。有人会疑问，这3年的心电记录可以操作吗？在此介绍一项试验。

CRYSTSL AF试验（隐匿性卒中和未发现的房颤）

CRYSTSL AF研究，旨在评价对于不明原因卒中患者，使用植入式心脏监测器者房颤检出率是否优于标准监测。结果显示，对于发生不明原因卒中的患者，使用植入式心脏监测器者房颤检出率显著高于标准监测。（详见报道：植入式监测器——显著提高房颤检出率）

植入式心脏监测器应用一个皮下埋藏设备检测常规心电，其电池可以持续3年。在为期3年的随访中，植入式检测组患者在6个月时发现阵发性房颤的比例为8.9%，而常规检测组为1.4%。如果连续监测36个月的话，植入式检测组患者房颤发现率为30%，常规对照组为3.0%。也就是说，用常规检测未发现的这些患者未来应进行抗凝治疗，而不是抗肿瘤治疗。

    中国也同步在做一项研究——CRIST，是国家十二五项目。该研究利用国内生产的远程系列，让所有隐匿性卒中患者携带6天的远程心电，远程心电将信号发送至心电图判读中心，判断有没有阵发性房颤。目前该研究正在全国9个中心进行，涉及5710名患者。按现在中期的结果可以看到，采用6天的心电记录可以发现房颤患者的比例为16.72%，比目前常规的临床报告多100人。在中国目前出院的卒中患者中，房颤患者只有7%，实际上据20%还有很大差距。增加6年记录至少可以多发现10%的房颤患者，故长程的心电记录对我们患者是非常有必要的。

（二）筛查PFO

第一步看有无阵发性房颤，第二步看有无卵圆孔未闭（PFO）。诊断卵圆孔未闭最经典的方式是做TCD发泡试验，按照泡的多少可以区分轻重；也可以利用血管造影的方式和经食道超声心动图（TEE）发现PFO。

临床常规应用的TCD和TEE，哪个更好？

       对伴有隐源性卒中的患者来说，经颅多普勒超声检测卵圆孔未闭的作用优于经食管超声心动图，并且TCD可以进行风险分层用于指导是否进行PFO封堵的临床决策。临床需要这两种检查的互相补充。（详见报道：卵圆孔未闭诊断：TCD优于TEE）

这是临床发现卒中应做的第二项事情：筛查有无PFO。PFO同样是心源性卒中的病因之一，这样治疗策略也可能会改变。

（三）主动脉粥样硬化

主动脉能够引起栓塞的各个部位

大多数栓塞是来自于降主动脉而不是主动脉弓，因为通常在心脏舒张时，降主动脉中的栓子血液会逆流至主动脉弓，引起栓塞；最多的是主动脉弓和降主动脉交界区，占整个栓塞病人的一半以上。

 

临床如何能看到主动脉有问题呢？

最简单的方法是利用TEE，可以直接看到一些血栓的脱落；也可以用多排螺旋CT看到斑块及斑块钙化；更多的人还是喜欢用磁共振的方式。主动脉斑块引起的脑梗死通常是经典的、多发的、以皮层梗死为主，即栓塞性卒中。

六、隐匿性卒中诊断流程及思路

检查一个患者是不是心源性的，首先要从磁共振上看梗死灶分布，看面积是不是很大；如果很大又靠近皮层，再看是不是单一流域。如果是在一个血管流域的话，先做长程心电，这个患者有可能是阵发性房颤。如果是多个血管流域，除了看房颤之外，要看有没有肿瘤。如果是小的散在的梗死，再看是多流域还是单一流域；如果是单一流域，这时候先看是不是小的血管闭塞；如果是多个流域，先看是不是肿瘤或者是其他的一些心源性的原因。

我们把这些心源性的原因分析出来是因为后面的用药是不一样的，不同的PFO、不同的房颤以及是不是合并了其他情况，其用药是不同的。有的需要抗血小板、有的需要抗凝，有时还需要一些其他治疗。

 我要强调的是用先进的临床检查和临床评估可以改变临床病因的分类。如果用传统的神经科思路的话，可以看到心源性卒中病人只有10%左右，非常少，那么大部分25%的人是隐匿性卒中；如果我们使用上述这些更先进的检查的话，可以看到隐匿性卒中病人非常少，大多数变成了心源性卒中（心源性脑栓塞），甚至发现了房颤和反常栓塞，以及来自主动脉弓的栓塞。这样加在一起的话，新发现的栓塞病人，至少1/4-1/3是来自于心脏，那么心源性栓塞远远比我们目前所看到的比例要高。

      重视心源性卒中的病因诊断

脑卒中是一个综合征并由各种病因造成，如心脏原因、主动脉原因、颈动脉原因、颅内动脉原因和小血管病等。早期由于临床上对于心脏和主动脉弓引发的脑卒中难以鉴别，所以均归因为心源性卒中，但是由于治疗方法不同，所以不得不加以鉴别。2014年指南针对一些比较特殊的情况提出了一些推荐意见，新指南关注了各种特殊原因所致的复发型卒中二级预防，主动脉弓动脉硬化、动脉夹层、高HCY血症、高凝状态、脑静脉窦血栓形成及孕妇等。如果病人罹患缺血性脑卒中或TIA，又没有非常常见的原因，指南推荐做长程心电监测来发现隐匿的房颤，这个推荐对我们临床很有指导意义。

 

 对于卒中的分型，我们20多年来实际上还是用的Toast分型，这一分型里边来自《Neurology》杂志上的一项关于隐匿性卒中的文章列出了欧美关于Toast分型的分布。我们说心源性卒中占20%左右，这个心源性卒中是指比较明确的、在心脏的病因里面属于高危的，有证据证明是心源性的卒中。其实更多见的是隐匿性卒中，对这部分病人的关注是临床和研究的需要，因为涉及到治疗还是有一些差异的。

 

什么样的情况下我们会考虑心源性卒中？

CE的诊断标准：

 从诊断标准来看，没有绝对的诊断标准。与其他原因卒中相比，它有一些特征性临床表现，但非特异性。还有一些心源性栓子的证据，前面已经提过的13条。包括心脏结构的改变和一些微栓子检测等。同时除外颅内外大血管动脉硬化和其他原因卒中。也就是说没有一个明确的指南标准，需要我们大夫根据我们临床影像及其他检查来评估。

 

临床影像特征

相比于其他原因卒中，隐匿性卒中的临床影像特征起病更急，5min内达高峰，可短期内加重。更容易伴意识改变，失语不伴偏瘫机率高，当累及后循环的时候会出现特殊的综合征。起病的时候因为常常有皮层受累，所以相比于其他原因的卒中，癫痫和头痛更多见。我觉得更有意义的可能是要结合影像，临床卒中是千变万化的，在影像学上如果看到了一个不符合血管分布区的或前后循环范畴都有的情况下，往往更倾向于是心脏来源的。如果影像非常典型的话，如果临床诊断腔隙综合征的话，这种情况来自心源性的机率是非常低的。

 

诊断要点

引用2010年欧洲心脏病学会（ESC）的一些推荐，仅供参考：

（1）突然发作的卒中症状，尤其是无TIA病史、本次为严重的首发卒中的房颤患者。

（2）年长患者发生严重卒中[NIHSS≥10；年龄≥1070岁]。

（3）不同动脉分布区栓塞：空间多发（前后循环同时梗死，双侧梗死）；时间多发（不同年龄的梗死灶）。

（4）其他系统性血栓栓塞的征象（肾脏和脾脏的楔形梗死、Osler splits；Blue toe-syndrome）.

（5）梗死血管分布主要是皮层；或者皮层下大灶豆纹动脉区梗死。

（6）急诊第一次CT显示MCA高密度影（且无同侧ICA严重狭窄）。

（7）闭塞大血管快递再通。

 

STAF评分

⊙ 年龄（>62岁：2分）

⊙ 基础NIHSS（≥8:1分）

⊙ 左房扩大（超过35mm：2分）

⊙ 血管原因（找不到血管狭窄：3分）

⊙ 总分为8分。>=5分，90%心源性

 

LADS评分

心源性卒中的病因

对于心源性卒中的病因，除了有房颤、左房粘液瘤和卵圆孔未闭伴有血栓形成等常见的情况，还有一些潜在的其他的心源性卒中的原因。机械瓣膜、干感性心内膜炎、新近心肌梗死、肺动静脉瘘及主动脉夹层或粥样硬化等，这些也是临床中比较容易出现的情况。

 

心源性卒中

心源性卒中有两种情况，一种是明确的原因-高危因素的情况，明确的病因包括心房（房颤、房扑、病窦综合征、新房粘液瘤）、心室（急性心肌梗死、左室功能衰竭）心脏瓣膜（二尖瓣狭窄钙化、人工瓣膜），可能/很可能的病因包括PFO、二尖瓣脱垂等。另一种是很多因果关系不明的情况，需要更多的循证医学证据。

 

房颤相关脑卒中

 房颤是卒中的重要危险因素，约20%房颤患者发生卒中，是最常见的心源性栓塞病因。房颤所致卒中预后差，14天内死亡率是非房颤性卒中的2-3倍，6个月时死亡或残疾率可高达75.8%。房颤患者发生卒中后14天内心源性卒中的发生率大约为5-8%。我国缺血性卒中患者中房颤的检出率较低，一些阵发性房颤或隐匿性房颤需要我们来识别，长程心电图监测可提高心房纤颤的检出率。应该针对什么样的人群进行识别呢，如果这个病人是大动脉粥样硬化的卒中、小血管病或者是一些非常明确的心源性卒中 ，我们就没有必要再进行房颤监测。实际针对的人群主要就是隐匿性卒中，专家推测原因多数是栓塞机制，可以来自于隐匿的房颤、静脉的反常栓带、非闭塞性主动脉弓、颈动脉或颅内动脉粥样硬化斑块（<50%狭窄）。

 

 隐匿性卒中需要做一系列的病因筛查，通过头MRI或CT检查，脑血管影像筛查颅内外血管狭窄（MRA/CTA/DSA/彩超/TCD），心电图或远程心电图检测，发泡剂的UCG，血液检查等从隐匿性卒中中筛查可能的病因。重点几个方面是隐匿的房颤-栓塞筛查、PF0-反常栓塞筛查、主动脉弓或肺来源的一些筛查以及其他肿瘤、免疫及基因的筛查等。

 

对于隐匿房颤监测，《Neurology》杂志上的一篇文章做了很多这方面的研究，长程心电图检测7-30天，可检出10%-20%的患者。对于PFO的筛查，目前经食道超声（TEE）是一个金标准，它是一个非常好的、简单的筛查手段，特异性高但敏感性低，不能作为很好的排除方法，但是可作为筛查心脏RLS手段。TCD也是我们临床常用的，非常简便、无创伤的、诊断准确性高的方法，而且可以发现循环微栓子但无法确认来源。TCD阳性需要TEE确认分流部位。

 

今年美国ISC上报告最新的研究结果发现，对伴有隐源性卒中的患者来说，TCD检测卵圆孔未闭的作用优于TEE，并且TCD可以进行风险分层用于指导是否进行PFO封堵的临床决策。主动脉粥样硬化也是值得关注的卒中病因，随着影像检查手段的进步，我们发现越来越多的病人得以诊断，早期都认为是不明原因的或心源性的。主动脉弓CTA较TEE识别更多的斑块，可能指导治疗。

 

 原因不明的栓塞性卒中占卒中病人的1/4，隐匿性卒中国际工作组提出了原因不明的栓塞性卒中这一概念，认为：ESUS患者栓塞有可能来自心脏，有可能需要抗栓治疗或新型抗凝剂，因此新的相关临床研究将接踵而至。

心源性卒中的病因诊断流程

 对于急性卒中患者，我们通常做头颅CT/MRI、头颈部MTA/CTA、心电图、血清学检查等，对于心源性和隐源性的卒中患者，我们需要进一步分型，做长程心电监测、TTE，必要时做TEE、TCD发泡试验，如果这些都没有找到问题的话，再进行主动脉CTA的检查，这些都是我们临床上正在做的。

 

感染性心内膜炎是另一个心源性卒中的病因，反复卒中具有下述特征，考虑IE可能：

——短期内反复卒中

——伴有发热等全身症状

——影像学：出血和缺席均可存在，部分病灶可强化，前后循环、双侧分布

——血培养：常阳性

——TTE：看到赘生物，可确诊。

 

提高心源性卒中的诊断率！

· 临床及影像怀疑

· 病史及常规检查寻找原因：房颤、IE、心脏结构改变、瓣膜病变及占位等

· 进一步检查：长程ECG、TCD发泡试验、TEE、主动脉CTA、肺CTA等，step by step进行病因筛查

· 积极寻找心源性卒中的原因对于进一步的治疗非常重要！

       隐源性脑卒中？其实可能是心源性

       原因不明的缺血性脑卒中——即所谓的隐源性脑卒中，是一项主要的健康问题，占全部缺血性脑卒中的40%。这一类卒中的原因一直不明确，导致现在尚不清楚二级预防的最佳手段。

 

“心源性机制可能是所谓隐源性脑卒中的主要原因，” 慕尼黑工业大学附属技术大学神经放射科的Tobias Boeckh-Behrens称，“隐源性脑卒中的血栓与心源性血栓的特点相似，两种卒中均与非心源性卒中的特征有所差异。”他将这一关于脑血管血栓的研究结果发表于第22届世界神经病学大会（WCN XXII）。

 

在这一研究中，研究者在145名大血管闭塞血栓患者的机械再通术中提取出了137块血栓，并使用HE染色对血栓的成分进行分析。他们比较了纤维蛋白和血小板的比例以及红细胞和白细胞的百分比。

 

在缺血性脑卒中的TOAST分型方面，大动脉粥样硬化（动脉栓塞）卒中为TOAST 1型，心源性脑栓塞为TOAST 2型，隐源性脑卒中为TOAST 5型。

 

与非心源性卒中相比，隐源性脑卒中来源的血栓组成成分，在纤维蛋白和血小板比例及红细胞百分比有明显差异。此外，隐源性血栓与心源性血栓在组成成分上比起非心源性血栓而言更为相似。

 

表　隐源性脑卒中血栓及非心源性脑卒中血栓的差异

心源性及隐源性卒中在介入和临床特征中同样具有相似之处。它们都需要更多介入操作（P=0.012），并且预后较差，与非心源性卒中相比改良Rankin评分的得分较高。

 由于心源性机制可能是隐源性脑卒中的背后原因，可以考虑对隐源性脑卒中采取全球标准的二级预防，即抗凝vs抗血小板治疗。

 

      中急性期抗凝治疗争议与共识

       心房颤动导致的心源性脑栓塞急性期抗凝治疗虽已应用50多年，但对一些问题一直存在争议。在最近举行的第10届心房颤动国际论坛上，大连医科大学附属第二医院尹琳教授对急性期是否应用抗凝药物治疗以及用什么药物合适进行了解读。

       华法林是常见且有效的抗凝药物

       尹教授回顾了欧洲心房颤动研究（EAFT）、2009年公布的ACTIVE二期研究（ACTIVE—A）以及中国的研究等之后，继而得出以下结论：

       对于能够接受华法林抗凝的患者，①2011年美国心脏学会（AHA）/美国卒中学会（ASA）卒中指南通过对EAFT试验中的TIA或小卒中的患者，分别接受华法林及阿司匹林治疗后的终点事件分析后得出结论：对有阵发性或持续性心房颤动的缺血性脑卒中和TIA患者，推荐使用维生素K拮抗剂进行抗凝治疗。国际标准化比率（INR）目标值为2.5（范围在2.0—3.0）（Ⅰ类，A级证据）；②2010年中国脑血管病指南提出，对于心房颤动（包括阵发性）的缺血性脑卒中和TIA患者，推荐使用华法林口服抗凝治疗，以预防再发的血栓栓塞事件，华法林的目标剂量是维持INR在2.0—3.0（Ⅰ类，A级证据）。

       对于不能或不愿意接受口服抗凝药华法林的心房颤动患者，2010年中国卒中指南明确提出推荐使用抗血小板治疗（Ⅰ类，A级证据）。氯吡格雷联合阿司匹林优于单用阿司匹林（Ⅰ类，A级证据）。

       目前，尚无数据资料证明心房颤动患者卒中或TIA发作后开始服用抗凝药物的最佳时间，2011年美国AHA/ASA卒中指南指出，在EAFT试验中，约一半心房颤动合并卒中或TIA的患者出现症状14天后开始口服抗凝药物，然而对于存在大面积梗死，严重出血转化及未得到控制的高血压患者，可适当延迟给药。

目前肝素抗凝治疗的临床应用暂不推荐

       2007年的Paciaroni等对7项随机对照研究共4624例心源性卒中患者进行的荟萃分析显示，与其他药物相比，抗凝药（普通肝素、低分子量肝素）不能降低7——14天内缺血性卒中的复发率，但显著增加症状性颅内出血的危险。

       因此，结合之前进行的多项研究得出，缺血性脑卒中患者急性期给予肝素类抗凝治疗不能取得明确有效的降低死亡或残疾和预防卒中复发的效果，对缺血性脑卒中急性期患者不推荐常规使用肝素类抗凝剂。

低分子肝素抗凝治疗疗效是否会强于普通肝素？
       2000年的HAEST研究和2004年Sandercock的系统评价结果均支持，脑卒中发生后14天内给予低分子肝素抗凝治疗未能降低卒中复发或死亡率，反而增加了出血事件的发生。2000年Bath对缺血性脑卒中急性期使用低分子肝素进行Meta分析后，结果也不支持脑卒中急性期患者常规使用低分子肝素抗凝治疗。

       美国卒中防治指南指出，针对需要暂时中断口服抗凝药物时且具有较高卒中风险（3个月内卒中或TIA，CHADS2评分5—6分，人工瓣膜或风湿性瓣膜病）的心房颤动患者，逐渐改用皮下注射低分子肝素治疗是合理的。

结 语

      目前有充分证据证实缺血性脑卒中急性期使用肝素类抗凝剂的弊大于利，因而不推荐常规立即给予抗凝治疗。

       华法林是常用且有效的抗凝药物，对有阵发性或持续性房颤的缺血性脑卒中和TIA患者，推荐使用华法林抗凝治疗。但何时才是口服华法林进行抗凝治疗的最佳时间，目前尚缺乏足够证据。

       目前也缺乏充分证据证实低分子肝素抗凝强于普通肝素。对抗凝剂降低缺血性脑卒中的死亡或残疾、预防深静脉血栓形成的发生、预防缺血性脑卒中复发的效果及安全性及何种类型、剂量及给药途径的抗凝剂更有效、更安全等问题还需更多临床研究结果来证实。

作者：刘步 群主；