对抗骨转移——普林斯顿康毅滨教授联合Amgen公司发现抗癌新药物！！！

癌症和现代医学的斗争从未间歇，一些治疗药物虽然有效，但是却可能带来不良甚至危险的副作用。普林斯顿肿瘤研究院Dr. Yibin Kang（康毅滨），分子生物学教授Dr. Warner-Lambert和Dr. Parke-Davis都说道“化疗虽然可以挽救生命，提高生存率，但是如果能消除他带来的副作用，将会得到更广泛的应用。”

为了形象的阐述这种新型武器在恶性肿瘤骨转移过程中的原理，Dr. Kang将其比喻成美国电影“独立日”。

在1996年的电影大片中，地球人利用一种电脑病毒攻击保护外星人宇宙飞船的保护力场，从而阻止外星人的攻击。Dr. Kang实验室与Amgen药物公司合作开发的一种新型抗体，其工作原理与此相似。抗体15D11通过破坏癌症的防御使化疗发挥效果，进而达到治疗骨转移癌症的目的。

Dr. Hanqiu Zheng（郑撼球）介绍说“Dr. Kang实验室主要研究乳腺癌转移——肿瘤细胞是如何从乳房扩散到其他器官——绝大多数癌症患者死亡的原因是转移灶，而不是原发灶”。郑撼球曾是Dr. Kang的博士后，现在是清华大学医学院的助理教授。他将相关研究成果发表在了2017年12月11日著名学术杂志《Cancer Cell》上[1]。

Rebecca Tang介绍道“我们项目专门研究了骨转移以及肿瘤细胞和骨细胞是如何通过分子信号相互‘沟通’的”。Rebecca Tang与Dr. Kang共事三年，现在是宾夕法尼亚大学2016级的医科学生。“实验室经研究发现，Jagged1分子是‘沟通’中的关键因素，它能促进乳腺癌细胞转移至骨组织。因此我们希望通过使用15D11抗体来抑制Jagged1，从而阻止或减少骨转移”。

健康的骨骼需要不断经历骨吸收和骨重建两个过程：破骨细胞（洗涤器）清除一层旧骨，然后成骨细胞（重建者）用新的材料重新生长新骨。

Dr. Kang说“这就像如果你的车道不好，你会用挖掘机清除旧道路的表面，然后再铺上一层新的——这是维持骨组织的完整性和强度的原因”。

“但是癌症患者的这个系统可能会被骨肿瘤破坏，使洗涤器会变得异常活跃，不断去除骨组织，或者重建者被诱导去培育肿瘤细胞并且在化疗期间保护他们。”

“肿瘤基本隐藏在成骨细胞的初期。”

荧光图像显示仅用化疗（左）或化疗与抗体15D11联合使用（右）骨转移情况（绿色）。成骨细胞（骨骼重建者，红色）当不受到抗体15D11作用时，通常围绕并且保护肿瘤细胞（绿色）。正常和肿瘤细胞的核用蓝色表示。

右下方的比例尺表示40mm。

图片由Dr. Kang实验室/普林斯顿大学提供

最初，研究人员认为抗体15D11只针对Jagged1高表达的肿瘤细胞。后来令人惊讶的是，当将抗体与化学疗法联合使用时，在即使没有高表达的Jagged1肿瘤细胞中，治疗效果也比单一疗法好的多的多。

Dr. Zheng说“通常情况下，单独使用化疗对骨转移的治疗效果并不明显，而这两种药物联合使用后会产生协同作用”。化疗药物在作用初期可以降低肿瘤负荷，但是一旦当重建器（成骨细胞）诱导Jagged1表达后，肿瘤细胞可以将其当作“保护伞”。

对于大多数骨转移治疗，当肿瘤细胞对化学疗法产生抗性后将会停止治疗。但是由于抗体15D11对Jagged1具有特异性，抗体消除了重建者的保护作用从而使化疗能够继续发挥效果。

为了证实成骨细胞中的Jagged1能够保护骨骼中的肿瘤细胞，Dr. Kang和美国贝勒医学院的Dr. Brendan Lee 合作，通过基因修饰技术建立了一种能够在骨细胞中表达Jagged1的小鼠品系，使得小鼠更容易的将乳腺癌肿瘤细胞转移至骨组织中。

Dr. Kang研究发现，将抗体和化学疗法联合使用治疗的小鼠对比单独使用抗体15D11或单独化疗治疗的小鼠要健康的多。相关实验可以说明，联合治疗使骨骼中的肿瘤负荷降低了100倍以上。

3-D荧光图像显示成骨细胞（红色）包围着骨癌细胞（绿色），保护他们免受化疗。正常和肿瘤细胞的核用蓝色表示。抗体15D11阻止成骨细胞保护肿瘤细胞，从而使化疗能够发挥作用。

由Dr. Kang实验室/普林斯顿大学提供

Dr. Kang说“我们之前从未在用药物治疗小鼠骨转移的试验中发现如此显著的效果。”虽然研究人员还没有对其他容易转移到骨骼上的癌症进行验证（例如前列腺癌），Dr. Kang预测该抗体在这些癌症上也能发挥预期效果。

Dr. Kang希望在能尽快的将抗体应用于人体试验。通过Amgen公司基因工程制备的“人源化小鼠”抗体已经完全人源化，下一步的目标将会是临床试验。

“这项工作意味着人类在对抗癌症上又向前迈进了一大步” 密歇根大学牙医学院副院长Dr. Russell S. Taichman说道，“开发一种新的治疗靶点（抗体）可能会改变早期患者和已经发生癌转移的患者的临床状况。Kang团队又一次取得了长足的进步！”

本研究项目得到了新泽西州罗格斯癌症研究所（RCINJ）发展研究基金和Brewster 基金的支持；Dr. Kang获得METAvivor Research and Support（AWD1004691），美国国防部（BC123187），美国国立卫生研究院（R01CA134519 和R01CA141062）和Amgen公司的捐赠； 博士后研究员Susan G. Komen，郑撼球（KG111164）和Minhong Shen（PDF17332118）；来自美国国防部 的Guangwen Ren （BC123284）；来自新泽西癌症研究委员会的Minhong Shen（DFHS15PPCO21）。这项研究也受到RCINJ（P30CA072720）在临床前成像设备和流式细胞仪共享资源上的支持。

参考文献：

[1] Zheng HQ, Bae YJ, Kasimir-Bauer S, et al. Therapeutic Antibody Targeting Tumor- and Osteoblastic Niche-Derived Jagged1 Sensitizes Bone Metastasis to Chemotherapy [J]. Cancel Cell, 2017, 32:731-747.