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第五节 尿生成的调节 本章第一节已述肾血流量的调节，肾血流量在很大程度上受自身调节的控制而保持相对稳定，从而使肾小球滤过率和尿生成也保持相对稳定。此外，肾血流量和尿生成的全过程，包括肾小球的滤过、肾小管和集合管的重吸收和分泌，都受神经和体液因素的调节。 二、体液调节 （一）血管升压素 血管升压素（vasopressin，VP）也称抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH），是一种九肽激素。在人和某些哺乳动物，其第八位氨基酸残基为精氨酸，故又称精氨酸血管升压素（arginine vasopressin，AVP）。血管升压素主要在下丘脑视上核（supraoptic nucleus）和室旁核（paraventricular nucleus）的大细胞神经元内合成。在这些神经元胞体内，先合成血管升压素前体，前体的氨基末端包含血管升压素分子，羧基末端包含糖肽，二者之间有一个运载蛋白（neurophysin）。前体被包装在分泌颗粒中，沿下丘脑-垂体束的轴突被运输到神经垂体储存。在运输过程中，血管升压素与运载蛋白分离并储存在颗粒中，直至释放入血。 血管升压素有V1和V2两种受体。V1受体分布于血管平滑肌，激活后可引起平滑肌收缩，血流阻力增大，血压升高；V2受体主要分布在肾远端小管末段和集合管上皮细胞，属于G蛋白耦联受体，其跨膜信号转导是通过V2受体-Gs-AC-cAMP-PKA通路而实现的，最终使上皮细胞内含水孔蛋白AQP-2的小泡镶嵌到上皮细胞的顶端膜中，形成水通道，从而使顶端膜对水的通透性增加（见网络增值服务）。小管液中的水在与肾小管和集合管上皮细胞之间的渗透浓度梯度的作用下，通过水通道而进入上皮细胞。进入上皮细胞内的水再经基底侧膜的水孔蛋白AQP-3和AQP-4进入细胞间液而被重吸收入血（图8-17）。血管升压素在高浓度情况下也能促进AQP-2的合成。通过对AQP-2膜转位和合成的调控，血管升压素能控制小管上皮细胞顶端膜对水的通透性，从而影响水的重吸收。如果血管升压素的合成和释放受抑制，如创伤或者手术引起的下丘脑损伤，或集合管上皮细胞的V2受体缺陷，如X染色体连锁的肾性尿崩症（X-linked nephrogenic diabetes insipidus），导致血管升压素无法发挥正常的生理学功能，都将使尿量大增，尿渗透浓度降低，称为尿崩症（diabetes insipidus）。 血管升压素的释放受多重因素的调节和影响，其中最重要的是体液渗透压和循环血量。 1、体液渗透压：细胞外液渗透浓度的改变是调节血管升压素分泌最重要的因素。正常人血浆渗透压为280～290mOsm/（kg·H2O），引起血管升压素分泌的血浆渗透浓度阈值为275～290mOsm/（kg·H2O），血浆中血管升压素浓度为0～4pg/ml。血浆渗透压低于引起血管升压素分泌的渗透浓度阈值时，血管升压素分泌停止，血浆中血管升压素浓度可接近于零；当血浆晶体渗透压升高达血管升压素释放的阈值后，血浆晶体渗透压每升高1%，血管升压素浓度可升高1pg/ml。血浆晶体渗透压升高还可引起渴觉。正常人引起渴觉的血浆渗透浓度阈值为289～307mOsm/（kg·H2O）；血浆血管升压素浓度达5pg/ml时也可引起渴觉。 体液渗透压改变对血管升压素分泌的影响是通过渗透压感受器（osmoreceptor）介导的反射活动实现的。渗透压感受器的所在部位，目前仍不完全明确，但有资料证明它们集中在下丘脑第三脑室前腹侧（anteroventral region of the third ventricle，AV3V）。该区域的上部是穹隆下器（subfornical organ，SFO），下部是终板血管器（organum vasculosum of the lamina terminalis，OVLT），二者之间有内侧视前核（median preoptic nucleus，MPN）。渗透压感受器对不同溶质引起的血浆晶体渗透压升高的敏感性是不同的。Na+和Cl-形成的渗透压是引起血管升压素释放最有效的刺激；静脉注射甘露糖和蔗糖也能刺激血管升压素分泌，但葡萄糖和尿素的刺激作用则较小。 大量出汗、严重呕吐或腹泻等情况可引起机体失水多于溶质丧失，使体液晶体渗透压升高，可刺激血管升压素的分泌，通过肾小管和集合管增加对水的重吸收，使尿量减少，尿液浓缩；相反，大量饮清水后，体液被稀释，血浆晶体渗透压降低，血管升压素释放减少或停止，肾小管和集合管对水的重吸收减少，尿量增加，尿液被稀释。若饮用生理盐水，则排尿量不会出现饮清水后的尿量显著增加的变化。饮用大量清水引起尿量增多的现象，称为水利尿（water diresis）（图8-18）。 2、循环血量：当循环血量减少时，静脉回心血量减少，对心肺感受器的刺激减弱，经迷走神经传入至下丘脑的冲动减少，对血管升压素释放的抑制作用减弱或取消，故血管升压素释放增加；反之，当循环血量增多时，静脉回心血量增加，可刺激心肺感受器，抑制血管升压素释放。动脉血压的改变也可通过压力感受性反射对血管升压素的释放进行调节。当动脉血压在正常范围时（平均压约为100mmHg），压力感受器传入冲动对血管升压素的释放起抑制作用，当动脉血压低于正常水平时，这种抑制作用减弱，血管升压素释放增加。 在对血管升压素释放的调节中，心肺感受器和压力感受器对相应刺激的敏感性要比渗透压感受器低，一般需要循环血量或动脉血压降低5%～10%以上时，才能剌激血管升压素释放。但循环血量或动脉血压降低时，可降低引起血管升压素释放的血浆晶体渗透浓度阈，即提高渗透压感受器对相应刺激的敏感度；反之，当循环血量或动脉血压升高时，可升高引起血管升压素释放的血浆晶体渗透压浓度阈，即降低渗透压感受器的敏感度。 3、其他因素：恶心是引起血管升压素分泌的有效刺激；疼痛、窒息、应激刺激、低血糖和血管紧张素Ⅱ等均可刺激血管升压素分泌；某些药物，如烟碱和吗啡等，也能刺激血管升压素分泌；乙醇则可抑制血管升压素分泌，故饮酒后尿量可增加。 （二）肾素-血管紧张素-醛固酮系统 肾素-血管紧张素系统的组成已在第四章（点我直达）中介绍，由于血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和血管紧张素Ⅲ（AngⅢ）均可促进肾上腺皮质球状带合成和释放醛固酮（aldosterone），所以这一系统可扩展为肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）。 1、AngⅡ调节尿生成的功能：AngⅡ对尿生成的调节包括直接作用和间接作用，其直接作用包括对肾小管重吸收和肾小球滤过率的调节；其间接作用则通过促进血管升压素和醛固酮的合成和释放而发挥作用。AngⅡ在生理浓度时可通过作用于近端小管上皮细胞的血管紧张素受体而直接促进Na+的重吸收，也可通过影响肾血流动力学，即通过收缩出球小动脉为主（见后）而引起肾小球毛细血管血压升高，使滤过增加，这样，在近端小管周围毛细血管内血压较低而血浆胶体渗透压较高，从而间接促进近端小管的重吸收。AngⅡ对肾小球滤过率的影响较为复杂。在AngⅡ浓度较低时，由于出球小动脉对AngⅡ的敏感性高于入球小动脉，故AngⅡ主要引起出球小动脉收缩，于是，肾血流量减少，而肾小球毛细血管血压却升高，故肾小球滤过率变化不大。在AngⅡ浓度较高时，入球小动脉强烈收缩，则肾小球滤过率减小。AngⅡ还能引起系膜细胞收缩，Kf值减小，也可使肾小球滤过率降低。当肾动脉血压降低时，肾内局部AngⅡ生成增加，由于出球小动脉收缩明显，故滤过分数增加，肾小球滤过率能维持正常，这是肾小球滤过率自身调节的机制之一。此外，在入球小动脉，AngⅡ可使血管平滑肌生成PGI2和NO，而这些物质又能减弱AngⅡ的缩血管作用。 2、醛固酮的功能：醛固酮主要作用于肾远曲小管和集合管的上皮细胞，增加K+的排泄和增加Na+、水的重吸收（保钠保水排钾）。醛固酮进入远曲小管和集合管上皮细胞胞质后，与胞质内受体结合，形成激素-受体复合物。激素-受体复合物穿过核膜进入核内，通过基因调节机制，生成多种醛固酮诱导蛋白（aldosterone-induced protein）。这些诱导蛋白可能是：①顶端膜钠通道蛋白（epithelial sodium channel，ENaC），由于钠通道数目增加，因而有利于小管液中的Na+向细胞内扩散；②线粒体中合成ATP的酶，这可使ATP的生成量增加，为基底侧膜钠泵提供生物能；③基底侧膜上的钠泵，可加速将细胞内Na+被泵出和K+被泵入细胞，增大细胞内与小管液之间的K+浓度差，有利于K+的分泌。由于Na+的重吸收，小管液呈负电位，因此有利于K+的分泌，同时也有利于Cl-和水的重吸收（图8-19）（见网络增值服务）。 3、肾素分泌的调节：RAAS对尿生成的调节作用是通过机体对肾素分泌的调节来实现的，肾素的分泌受多方面因素的调节，包括肾内机制、神经和体液机制。 （1）肾内机制：肾内机制是指可在肾内完成的调节，其感受器是位于入球小动脉的牵张感受器和致密斑。前者能感受肾动脉的灌注压（对动脉壁的牵张程度），后者能感受流经该处小管液中的Na+量。当肾动脉灌注压降低时，入球小动脉壁受牵拉的程度减小，则刺激肾素释放；反之，当灌注压升高时则肾素释放减少。当肾小球滤过率减少或其他原因导致流经致密斑的小管液中Na+量减少时，肾素释放增加；反之，流经致密斑的Na+量增加时则肾素释放减少。 （2）神经机制：肾交感神经兴奋时释放去甲肾上腺素，后者作用于颗粒细胞膜中的β受体，可直接刺激肾素释放。如急性大失血，血量减少，血压下降，可反射性兴奋肾交感神经，从而使肾素释放增加。 （3）体液机制：循环血液中的儿茶酚胺（肾上腺素和去甲肾上腺素），肾内生成的PGE2和PGI2，均可刺激颗粒细胞释放肾素，低盐饮食也可显著增加肾素表达水平。AngⅡ、血管升压素、心房钠尿肽、内皮素和NO则可抑制肾素的释放。 总之，当体内细胞外液量和（或）循环血量不足时，或动脉血压明显下降时，交感神经兴奋，肾上腺髓质激素（儿茶酚胺）释放增多，肾血流量减少均可通过以上各种机制（包括肾内机制、神经和体液机制）刺激肾素释放，通过RAAS活动的加强，使细胞外液量和（或）循环血量以及动脉血压得以恢复正常，所以，这一调节属于负反馈调节。 （三）心房钠尿肽 心房钠尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）是由心房肌细胞合成并释放的肽类激素，人类循环血液中的心房钠尿肽由28个氨基酸残基组成。当心房壁受牵拉（如血量过多、头低足高位、中心静脉压升高和身体浸入水中等）时可刺激心房肌细胞释放心房钠尿肽。此外，乙酰胆碱、去甲肾上腺素、降钙素基因相关肽（CGRP）、血管升压素和高血钾也能刺激心房钠尿肽的释放。心房钠尿肽的主要作用是使血管平滑肌舒张和促进肾脏排Na+、排水（排钠排水）。心房钠尿肽对肾脏的作用主要有以下几个方面。 1、对肾小球滤过率的影响：心房钠尿肽能使血管平滑肌胞质中的Ca2+浓度下降，使入球小动脉舒张，并可使滤过分数增加，因此肾小球滤过率增大。此外，心房钠尿肽还能使系膜细胞舒张，导致Kf值增大。 2、对集合管的影响：心房钠尿肽可通过第二信使cGMP使集合管上皮细胞顶端膜中的钠通道关闭，抑制NaCl的重吸收，因而水的重吸收也减少。心房钠尿肽还能对抗肾素-血管紧张素系统和血管升压素的作用，抑制集合管对水的重吸收。 3、对其他激素的影响：心房钠尿肽还能抑制肾素、醛固酮和血管升压素的合成和分泌。 （四）其他因素 肾脏可生成多种局部激素，影响肾自身的血流动力学和肾小管的功能，如缓激肽可使肾小动脉舒张，抑制集合管对Na+和水的重吸收；NO可对抗AngⅡ和去甲肾上腺素的缩血管作用；PGE2和PGI2能舒张小动脉，增加肾血流量，抑制近端小管和髓袢升支粗段对Na+的重吸收，导致尿钠排出量增加，且可对抗血管升压素，使尿量增加和刺激颗粒细胞释放肾素。 |
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