如何做好准备工作, 迎接FDA现场检查?

图2 2012~2016上半年FDA发出的医药产品cGMP警告信类型占比变化趋势

美国食品药品管理局（FDA）警告信是给全球企业和个人的关于其产品、生产、经营或其他活动违反FD&C Act 的第一官方告知书。FDA检查官在对医药生产企业进行现场检查时，若发现问题，就会以“483”表的形式要求企业对其问题进行解释；若得不到满意的解释，就会对该企业发出警告信。随着我国制药行业国际化进程的不断深入，在FDA申请注册的品种越来越多，我国制药企业也开始不断接受FDA的现场检查。为使我国制药企业更加清晰准确地了解FDA现场检查的重点，了解常见的缺陷项目及其原因，本文对2012~2016年上半年FDA发布的医药产品警告信进行了分析，希望对我国企业做好FDA现场检查的各项准备工作有所帮助。

美国FDA的现场检查，是检查企业所有申报文件与现场文件记录中的数据是否相符、准确、完整和可靠，同时检查该企业在生产的全部过程中是否遵守cGMP要求。其重点对质量保证部、厂房和设备部门、材料部门、生产部门、包装部门和实验室6个职能部门进行检查。FDA进行全面检查时，会对上述6个职能部门全部进行检查；进行重点检查时，只对其中2个或以上职能部门进行检查，其中质量保证部必须检查。

FDA在对全球制药企业进行现场检查时，若发现缺陷，就会发出“483”缺陷信。如果相关企业的解释不能令人满意，FDA则会发出警告信。

对原料药厂家的现场检查日渐重视

2012~2016年上半年，FDA发出的人用产品cGMP相关的警告信共910封，其中医药产品（原料药、制剂、医疗器械）相关警告信共610封，占所有警告信的67%。在医药产品相关警告信中，医疗器械相关警告信最多，占总数的45.05%；其次是制剂相关警告信，占总数的18.90%；原料药相关警告信占总数的3.08%。

2012~2016年上半年，尽管原料药相关警告信的数量一直不高，但其数量和占比均呈增长趋势，从2012年的1封增加到2015年的11封，而2016年上半年就有10封（见表1）。这说明FDA逐渐重视对原料药厂家的现场检查。

我国原料药正不断走向国际。据汤森路透数据显示，我国原料药US-DMF认证从1994年开始，之后不断增加，2010年我国制药企业获得100余项US-DMF，此后3年申请数量稳步增长，2013年超过150项，此后保持相对稳定，每年获得100余项。

2012~2016年上半年，FDA共向中国36家制药企业发出36封警告信，其中34封是关于医药产品的（15封为药品相关，19封是医疗器械），占总数的94%以上；1封是关于食品的；1封与食品补充剂相关。在36家制药企业中，有2家为中国香港企业，1家为中国台湾企业。

我国制药企业缺陷项目知多少

FDA的cGMP对组织和人员、厂房和设施、设备、成分/药品容器和密封件的控制、生产和加工控制、包装和标签控制、贮存和销售、实验室控制、记录和报告退回的药品和回收处理都有着严格的规定，要求制药企业各个环节的操作均应符合相应的规范，否则将出具“483”缺陷信甚至警告信。我国收到FDA警告信的制药企业多涉及以下问题：

[记录和报告不当] FDA要求产品的任何生产、控制或销售均需被详细记录，全部组分、药品容器、密封件及标签需要被良好记录，仪器的清洁和使用、主要生产和控制、批生产和控制、产品销售、实验室、产品复查、投诉档案等各方面都需要被详细记录，这些数据的完整性是FDA现场检查的重中之重。

近几年，FDA在检查中越来越多地观察到在设计数据完整性方面存在违规现象，这些数据完整性相关的cGMP违规，也引发了FDA包括警告信、进口禁令和合意判决等众多监管行动。2016年4月，FDA就此发布了数据完整性和cGMP合规指南，以问答的形式澄清了数据完整性相关问题。

我国制药企业在这方面存在的问题较多，几乎收到的所有警告信都涉及此方面的内容。记录的真实性、准确性、时间顺序性存在问题，及时性和完整性不恰当，篡改原始记录、原始记录缺失等现象也常被提及。

[实验室控制不当] 我国制药企业收到的警告信中，有超过一半是关于实验室控制方面的。FDA要求实验室要制定规格、标准、取样方法、试验程序或其他实验室控制条款，而且这些内容的修改需要有专门的部门进行起草和复查，并由质量部门批准。实验室控制要求任何产品的检验与放行、稳定性和特殊检验、留存样品、实验动物和青霉素污染都需要满足一定的要求。而我国制药行业则广泛存在检验的实验操作与SOP不符，检验方法与DMF不符，稳定性实验不完整等问题。

[生产工艺/设备及验证控制不当] FDA要求在实施各种药品生产和加工控制过程中，必须遵循制定的生产和加工控制程序，并进行适当验证，且在执行时需以文件加以证明；相应的设备使用、清洁、养护也要符合相应的规定；这些程序中出现的任何偏差，都应做好记录，并提出证据。

我国制药企业通常未简化操作，在检验和返工处理等方面存在这样或那样的纰漏，而且对于偏差现象也未完整记录和解决；在设备的使用和养护方面人员较混乱，未进行全方面培训，操作和清洁不当；工艺验证、分析方法验证、清洁验证、计算机验证系统等方面也多存在问题。

此外，未按相关要求对[人员进行定期培训]、[“483”表格回复不明朗]、[SOP不完善]、[卫生条件不合格]、[产品召回处理不当]等，也是FDA发出警告信的原因。

美国医药市场一直受到全球制药企业的青睐。我国药企要想顺利开拓美国市场，必须加强对美国医药法律法规的理解，加强生产管理体系建设，不断提升产品质量，而cGMP检查的重要性和关键性更是不容忽视。为此，企业必须从以下几个方面不断完善：

[完善生产质量管理体系] FDA检查的重中之重是药品质量管理部门。因此，企业应建立以质量管理部门为核心的cGMP体系，完善cGMP的软件管理。完善的cGMP体系不仅包括基本的SOP和管理规程，更要有健全的组织、明确的职责，尤其要明确质量部的职责并赋予其真实权限。

另外，在充分了解国内GMP和美国cGMP体系的基础上，要不断学习国际优秀药品监管理念。如2015年7月，FDA公布了《Draft Guidance for Industry：Request for Quality Metrics》，这预示着美国基于现场检查发现问题的监管模式即将发生转变。我国制药企业要顺应FDA监管的变化，不断调整完善自身cGMP体系建设，积极应对FDA现场检查。

[完善和规范实施主要关键程序] 针对警告信中的常见关键问题，如记录不当、生产工艺控制不当、CAPA控制不当、不合格品处理不当等，企业要不断对关键环节如数据完整性控制、实验室控制、变更控制、偏差控制、产品的放行及整个文件系统的管理等进行完善。这些关键程序是系统性的，如何使这些程序既可操作又符合cGMP规范，是企业需要不断修订和改进的。

收到警告信的企业，其缺陷一般都涉及多个方面，要针对不同的原因进行相应改进。如文件管理方面，多涉及文件缺失、SOP与操作不一致、文件真实性问题等。应针对这些问题规范制作所有类型文件（如生产批记录、化学生产和控制、验证报告、药物研发报告、变更控制、偏离记录、主要改变、稳定性测试数据、SOP、培训记录等）；对未建立CAPA措施的，要记录任何有关不合格品的调查，建立文件来核实或验证不合格品的处理或矫正等。

[强化cGMP意识，做好准备工作] 现场检查中出现的任何问题，“人是最主要的主导因素”，要不断加强决策层、中层管理层和基层员工的cGMP意识，提高执行力，才能保证整个体系的有效性，才能做到事事管理、样样规范。

在全面了解FDA的检查要点和要求后，根据FDA的检查程序和目的，企业需实事求是迎审，并做好充分的文件和现场准备，认真研究审核思路；也可以成立专门的小组进行模拟现场检查，根据检查中出现的问题，制定企业检查的常规计划，定期进行自检；同时要重视对历史问题的整改。

[重视对“483”缺陷信的回复] FDA现场检查后会发出“483”缺陷信，并要求企业在3周内针对提出的问题提交详细解释或制定整改措施。FDA若对企业的回复不满意，则会发出警告信，并要求限期整改。被FDA警告的企业，在警告信撤销之前，不得在美国市场上销售其药品，所以对缺陷信的回复至关重要。

通常企业书面回答采用问答式，对“483”表上列出的每条不足之处逐一作答。一般来说，企业应该对cGMP不符合的地方采取改正措施，而且应当列出具体的方案和措施；对于需要较长时间完成的内容或较为严重的偏离，应当附上详细的纠正步骤和计划时间表。