 广东省人民医院 郑媚美 黎扬斯 癌脑膜转移的诊治极其棘手，吴一龙团队于《Annals of Oncology》在线发表脑膜转移最新成果：脑脊液上清cfDNA可检测到脑膜转移的独特基因谱，可作为液体活检的重要途径。自2016年发表《JTO》首次提出脑膜转移更常见于EGFR突变患者，2017年《CCR》提出脑脊液CTCs诊断脑膜转移的敏感性与优越性，这也是该团队在肺癌脑膜转移领域发表的第三个重要文章。 肺癌脑膜转移发生率在晚期肺癌中占到3-5%，其中携带有驱动靶点突变的晚期肺癌发生率更高。随着治疗手段的日新月异，肺癌脑膜转移的中位生存已经从1-3mo延长到3-11mo。尽管如此，脑膜转移的预后在晚期肺癌中仍不尽人意，放疗作为其中一种行之有效的治疗策略，无论是预防性的PCI抑或合并脑转移的WBRT均可以显著延长晚期NSCLC预后，然而认知功能等神经系统问题也接踵而来。随着靶向及免疫治疗的广泛普及及应用，对于合并脑(膜)转移晚期NSCLC最佳治疗策略逐渐引起学者们的关注，然而面对脑(膜)转移，不可回避需要面对两大难题，如何提高药物血脑屏障渗透保证颅内药物浓度，以及脑转移灶与原发灶同质性及异质性探索，前者决定了药物的选择而后者从肿瘤演化层面提出更为合理的治疗策略。今年发表于Lancet Oncol的关于晚期肺癌脑膜转移的review从血脑屏障机制到治疗选择再到疗效评估三个方面梳理了目前肺癌脑膜转移现状及展望，介绍了血脑屏障的几种主要转运机制，包括：细胞介导的胞吞，载体/受体介导转运以及跨膜转运，其中P-gp(P糖蛋白)以及BCRP(乳腺癌耐药蛋白)是作为“消除”颅内药物的罪魁祸首，但在目前的靶向治疗中我们也看到了包括AZD3759以及Alectinib等一众新兴有效入脑的小分子靶向治疗药物，而免疫治疗，因目前大部分临床试验均排除了脑转移患者导致相关数据乏善可陈，期待后续相关针对脑(膜)转移临床试验进一步结果公布。 约3.4%–3.8%非小细胞肺癌会发生脑膜转移，而其更常见于EGFR突变的患者，占9.4%。EGFR靶向治疗显著延长患者的生存期，但脑膜转移仍然十分棘手。由于脑膜病灶难以获取，对脑膜转移耐药机制知之甚少，越来越多的关注去探索是否可以代而使用液体活检即血浆和脑脊液，来追踪肿瘤的基因进化，从而阐明脑膜转移的机制。 血浆cfDNA已广泛用于液体活检，但它无法代表来源于颅内病灶的cfDNA，而脑脊液在在既往报道中有望成为CNS转移液体活检的重要途径。但目前在NSCLC，脑脊液在脑膜转移的液体活检的研究少，EGFR突变脑膜转移的耐药机制仍不清楚。 因此，本研究探讨脑脊液在EGFR突变非小细胞肺癌脑膜转移中作为液体活检介质的价值，及其肿瘤发展进化过程。
讨论 本研究的主要研究发现？ 在EGFR阳性的非小细胞肺癌脑膜转移的患者中，脑脊液cfDNA的EGFR和原发灶一致，同时发现独特的基因谱，提示脑脊液cfDNA用于脑膜转移的液体活检的重要价值。
脑脊液cfDNA的优势是什么？ 1、血脑屏障使得只有极少数的神经系统cfDNA释放到血浆中，故血浆cfDNA反应颅内病灶的价值有限；我们的研究进一步证实，脑脊液cfDNA更能反应颅内的基因谱。 2、血浆中肿瘤来源的cfDNA容易受背景cfDNA的干扰，而脑脊液中肿瘤来源的cfDNA含量高，不易受背景DNA的干扰。 3、与血浆cfDNA优于CTCs类似的道理，CSF cfDNA比脑脊液沉渣包含更全面丰富的基因信息。 4、脑脊液cfDNA可用于动态监测脑膜转移的肿瘤负荷。
如何从进化的角度看待脑膜转移的机制？ 染色体和基因水平上的不稳定导致CNVs（Copy number variations）的不断进化，本研究在脑脊液cfDNA中发现独特的CNVs，提示该CNVs可能是肿瘤进化的结果，甚至可能是脑膜转移的驱动主导因素。其中临床最密切相关的CNV是MET拷贝数增加，且在既往动物及细胞实验中， EGFR阳性的脑膜转移中MET拷贝数增加可导致对gefitinib耐药，且该耐药模型对EGFR-TKI和crizotinib联合治疗敏感，提示MET拷贝数增加可能是脑膜转移的一个耐药机制。总的来说，CNVs通过不同的基因轨迹影响不同通路的表达，进而产生具有选择优势的细胞群。所以本研究推测，在脑脊液cfDNA中发现的独特CNVs可能是肿瘤进化过程中出现脑膜转移的关键。 本研究在脑脊液cfDNA发现SCLC转化的分子特征：包括大量的TP53 LOH、RB1 、MYC和FGFR1变异。而既往报道中，SCLC转化的腺癌患者会保留腺癌特征的同时，也包含SCLC的某些分子特征。尽管本研究结果并未发现SCLC形态上的转化，但我们猜测，以上检测到的SCLC分子特征很可能是肿瘤进化的早期事件，需要进一步证实。 本研究在脑脊液cfDNA中发现T790M的突变率为30.4%，远远高于之前的报道。脑脊液T790M的检测可能与标本及检测手段有关，提示本研究中使用NGS和CSF cfDNA的优越性。 参考文献： 1. Li YS, Jiang BY, Yang JJ, Zhang XC, Zhang Z, Ye JY, Zhong WZ, Tu HY, Chen HJ, Wang Z, Xu CR, Wang BC, Du HJ, Chuai S, Han-Zhang H, Su J, Zhou Q, Yang XN, Guo WB, Yan HH, Liu YH, Yan LX, Huang B, Zheng MM, Wu YL. Unique Genetic Profiles from Cerebrospinal Fluid Cell-free DNA in Leptomeningeal Metastases of EGFR-mutant Non-Small Cell Lung Cancer: A New Medium of Liquid Biopsy. Ann Oncol. 2018 Jan 15. doi: 10.1093/annonc/mdy009. [Epub ahead of print] 2. Jiang BY, Li YS, Guo WB, Zhang XC, Chen ZH, Su J, Zhong WZ, Yang XN, Yang JJ, Shao Y, Huang B, Liu YH, Zhou Q, Tu HY, Chen HJ, Wang Z, Xu CR, Wang BC, Wu SY, Gao CY, Zhang X, Wu YL. Detection of Driver and Resistance Mutations in Leptomeningeal Metastases of NSCLC by Next-Generation Sequencing of Cerebrospinal Fluid Circulating Tumor Cells. Clin Cancer Res. 2017 Sep 15;23(18):5480-5488.doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0047. Epub 2017 Jun 12. 3. Li YS, Jiang BY, Yang JJ, Tu HY, Zhou Q,
Guo WB, Yan HH, Wu YL. Leptomeningeal Metastases in Patients with NSCLC with
EGFR Mutations. J Thorac
Oncol. 2016 Nov;11(11):1962-1969. doi: 10.1016/j.jtho.2016.06.029. Epub
2016 Aug 15. |
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