癌肉瘤和肉瘤样癌 癌肉瘤作为一个组织细胞水平的病理形态学诊断名词,由Wirchow于1864年提出,意指那些光学显微镜下同一肿瘤中既有癌又有肉瘤成分的复合性肿瘤。虽然癌肉瘤这一名词延用至今,但关于其确切含义、命名等问题一直争论纷纭。随着电镜、免疫组织化学和分子病理学等新技术的应用,逐步证实了许多癌肉瘤中的肉瘤成分实际是具有肉瘤样形态的癌。从最新文献看,目前有用肉瘤样癌取代癌肉瘤的趋势。但在实际应用中,国内外文献仍两者混用,不少文献报道的癌肉瘤实际上指的就是肉瘤样癌。是不是所有的癌肉瘤都是肉瘤样癌,还有没有癌肉瘤？人们认识上的种种差别,涉及到对肿瘤发生机制、起源、分化和化生等许多理论性问题的理解。
为了更好更准确地认识癌肉瘤和肉瘤样癌这两个诊断名词的确切含义及两者之间的区别,有必要着重讨论一下肿瘤分化和化生的概念和两者之间的关系。分化(differentiation)原为胚胎学、细胞学术语,指原始细胞在胚胎发育过程中,向特定方向衍化而渐趋成熟的过程。化生是在病理条件下发生的细胞组织形态的转化,即一种成熟的细胞或组织转变为同类中另一种分化成熟的细胞或组织。绝大多数情况下化生过程并不是成熟细胞的直接转变,而是通过多潜能细胞(如贮备细胞、干细胞)的再生、增生和向另一方向分化的结果。因此,化生可以被理解为是偏离方向的分化,即异向分化(misdirectional differentiation)的结果。病理学的分化主要指肿瘤细胞(如癌或肉瘤)按一定方向生长成熟的过程,分化的程度以肿瘤组织结构及细胞形态学上和相应正常组织细胞的差异大小表示。组织结构及细胞形态接近正常组织者称为分化良好,愈接近胚胎或不成熟组织者分化愈低或愈不分化。肿瘤性化生的概念大大超越了传统病理定义的范畴,因为肿瘤细胞具有原始幼稚细胞的特点,在生长成熟的过程中可向不同的方向分化,也称多向分化(multidirectional differentiation),多向分化必然包含着异向分化,这种异向分化可视为肿瘤性化生过程。肿瘤性化生和一般的化生不同,往往具有不成熟性和不典型性,甚至出现较大幅度的转变,如上皮源性组织可以转化为间叶源性组织,这种现象也称为跨胚层化生或跨组织类别化生。另外,肿瘤的退分化现象亦可视为逆向化生。肿瘤细胞异向分化(化生)不仅仅只表现在形态结构上的变化,也可表现在细胞生物化学成分上的转化,肿瘤分泌异源性激素或异位激素可视为肿瘤性生化化生,如颗粒细胞瘤分泌男性激素,肝细胞癌分泌HCG等。总之,从肿瘤的分化和化生的理论上讲,上皮起源的癌完全可以从形态和化学成分上具有间叶性肿瘤的某些特点。这方面的证据有:癌肉瘤的上皮和异源性间叶成分之间有移行过渡;电镜证实癌肉瘤的间叶成分具有上皮组织的特点;癌肉瘤间叶成分和上皮成分具有同种基因和蛋白表型;动物实验发现上皮细胞可以通过化生转变成间叶型细胞;上皮细胞的间叶性转变已在胚胎发生学上得到证实。 下面讨论几个问题:
1.肉瘤样癌:现在可以肯定地说,大多数具有癌和肉瘤成分的肿瘤是具有肉瘤样成分的癌(即肉瘤样癌),其肉瘤样成分要达到一定的比例(一般>50%)方可诊断,可以表现为纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤和骨或软骨肉瘤等,也可出现某些假良性的间叶组织病变样图象(如纤维瘤病、结节性筋膜炎、反应性肉芽组织等),这些肉瘤样成分是癌细胞发生发展过程中异向分化(化生)的结果,它们多少具有上皮细胞的形态特点和蛋白基因表型。在我们实际工作中可以遇到以下几种情况:有的病例癌的成分可以很少,甚至取到30~40块组织才能发现癌组织。肉瘤样癌的肉瘤样成分往往呈多样性,可以出现几种肉瘤的混合,在没有免疫组化及电镜条件时,仔细寻找上皮和间叶性组织成分的过渡形态对明确诊断有帮助。有的病例初发切除的肿瘤或原发灶肿瘤是明确的癌,肉瘤样成分可以没有或者很少,但是在复发或转移性病灶却主要表现为肉瘤样结构,上皮成分可很少或缺乏,这时不要轻率地把复发和转移瘤诊为肉瘤,尽量做出一元化解释是明智的诊断。肉瘤样癌中的肉瘤样成分大部分有上皮性标志物(如Keratin、EMA、Ber-EP4等)的表达,但也可同时表达Vimentin、Actin、S-100等间叶或神经组织的标志物。特别要强调的是,部分肉瘤样癌的肉瘤样成分可没有上皮性标志物的表达,而真正的肉瘤有时对某些上皮性标志物也会出现阳性染色。因此,对肉瘤样癌的诊断有时是很困难(特别是基层单位),需要做大量的工作,包括反复广泛的取材、多种抗体的免疫组化染色、电镜亚细胞结构的观察,甚至于应用分子生物学技术。
2.癌肉瘤:真正的癌肉瘤比较少见,其癌和肉瘤成分是真正的上皮和间叶性组织,一般认为是多能干细胞向癌和肉瘤两种方向分化的结果,如女性生殖系统的恶性中胚叶混合瘤(癌肉瘤)。还有一些情况是在原有肿瘤的基础上,发生了癌变或肉瘤变,如乳腺叶状囊肉瘤,其上皮成分发生了恶变;乳腺纤维腺瘤的间叶和上皮成分均发生了恶变。
3.促纤维形成的癌:在我们的工作中,有时会把促纤维形成的癌误诊为癌肉瘤或肉瘤样癌,此种类型癌的间质有显著的反应性增生,细胞丰富,可有比较明显的多形性和异型性,核分裂增多,亦可见到异源性成分的化生现象,很象肉瘤,但是此种类型癌的间质增生比较局限,其多形性和异型性都不如肉瘤明显,无异常核分裂,坏死少见,上皮及间叶成分之间没有移行过渡,免疫组化亦为纯间叶成分表达。
4.手术后的梭形细胞结节:此病变是手术后间叶组织的假瘤样增生改变。纤维、血管、平滑肌组织等明显增生,可以出现多形性和异形性,核分裂也可增多,也可出现较多炎细胞、粘液变等改变,需要与复发或转移的肉瘤样癌或癌肉瘤鉴别。
最后谈一下怎样进行病理诊断的问题。总的来说,肿瘤组织中的化生现象是一个比较普遍的现象,化生的结果就是出现各种异源性细胞和组织。因为肉瘤样癌多见,所以当出现“癌肉瘤”图象时,应该先考虑是否为肉瘤样癌;对于发生在许多脏器和器官的“肉瘤”,在诊断时要首先排除肉瘤样癌;癌症患者在出现肉瘤样形态的新病灶时,要考虑到是否为复发或转移性的肉瘤样癌。就目前国内具体情况不必强求诊断的完全统一:当有免疫组化或电镜条件,肉瘤样结构纯间叶表达无上皮表达或形态特点,癌又很明显时,诊断为“癌肉瘤”;当肉瘤样结构有上皮表型或结构特点时,不管癌成分有无诊断为“肉瘤样癌”无免疫组化及电镜条件时,光镜下有明确的癌和肉瘤样成分之间的移行过渡,诊断为“肉瘤样癌”;否则,诊断“癌肉瘤”或“癌伴肉瘤样成分化生”(如乳腺癌的梭形细胞、骨、软骨、粘液及巨细胞化生)等均可,因为许多情况下区别癌肉瘤和肉瘤样癌并无太大的实用意义。如食管有典型的鳞状细胞癌,又有明显恶性梭形细胞肉瘤样成分,又无条件作其它工作,那么诊断癌肉瘤、肉瘤样癌、梭形细胞癌或鳞癌伴梭形细胞化生均可。
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