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复旦大学附属肿瘤医院 朱耀 从2016年开始，盆腔淋巴结的处理成为前列腺癌诊治领域的关注热点。虽然盆腔淋巴结转移（N1）和远处转移（M1）都归类于TNM分期中的IV期肿瘤，然而目前的回顾性资料显示N1期患者接受积极手术或放疗的疗效显著优于姑息性的内分泌治疗，其中一小部分（～30%）转移负荷少的患者可以达到长期的肿瘤控制甚至是治愈[1]。因此今年美国泌尿外科年会（American Urological Association, AUA）报道了多项研究成果，主要关注在进一步优化盆腔淋巴结处理的模式，提供一种更为精确的手术方案。 前列腺癌转移的模式存在“步进式”和“系统式”两种，针对“步进式”的淋巴结转移，采用积极的手术或放疗更有可能阻断肿瘤的远处扩散。“步进式”淋巴结转移往往存在第一站播散的淋巴结，称为“前哨淋巴结”，肿瘤通过前哨淋巴结开始出现淋巴管网的播散，也有可能存在某几个淋巴结区域组合成的“早期淋巴转移区”，这个区域意味着最先出现淋巴结转移的范围，是“预防性”淋巴结清扫的最佳范畴，起到准确分期和早期治疗的效果。 日本学者MIKI等[2]采用了术前注射显影剂+术中荧光成像技术分析前列腺癌转移的前哨淋巴结（图1）。针对50例中高危前列腺癌，94%可以发现前哨淋巴结的存在，平均每位患者可以发现4个前哨淋巴结。分析发现前哨淋巴结（可以为1个或多个）最常见的位置在髂内淋巴结区，占到43%，其次是闭孔淋巴结区（40%），然后是髂外淋巴结（19%），髂总和骶前占9%。通过动态的显像作者发现了3种淋巴结播散的模式：最常见的是从膀胱上动脉 -> 髂内动脉 -> 7区淋巴结 -> 髂总淋巴结，其次是膀胱下动脉 -> 4区淋巴结 -> 闭孔淋巴结，最后是膀胱下动脉 -> 5区淋巴结 -> 髂总淋巴结。显然，这3种播散模式需要通过的4、5、7区淋巴结都在髂内动脉周围，因此前列腺癌淋巴结清扫需要更加重视髂内血管周围的骨骼化清扫。 图1盆腔淋巴结分区图 （1：髂外组；2：髂总组；3：闭孔组；4：远端髂内组；5：近端髂内组；6：骶前组；7：血管分叉处） 由于前哨淋巴结的显影技术复杂，目前大部分的预防性淋巴结清扫仍然是采用针对”早期淋巴转移区“的模式进行。STUDER教授团队[3]的前期研究提出了将输尿管跨过髂血管水平作为前列腺癌淋巴结清扫的上界，通过包含髂总淋巴结和Marcille窝淋巴结（图中的7区）来囊括尽可能多的“早期淋巴转移区域”，今年AUA他们报道了“Studer”淋巴结清扫范围的临床病理结果[4]。通过范围的改进，可以发现16%的患者有髂总淋巴结转移，7%有Marcille窝淋巴结转移。如果分析具体转移淋巴结的位置，可以发现大部分位于髂内区（44%），接下来是髂外+闭孔区（43%），髂总和Marcille窝占14%。汇总这两项研究可见，髂内血管周围是前列腺癌淋巴结转移的优先区域（重要性超过我们以往有限清扫的闭孔区），而包含Marcille窝和髂总区的扩大清扫有助于将遗漏微转移的概率降低至10%以内，然而是否能够提供治疗作用仍然未知。 显然，如果存在能够显影转移淋巴结的准确手段，所有的患者都可以个体化的选择淋巴结清扫手段，目前的扩大淋巴结清扫模式不可避免地导致清扫没有转移的淋巴结或遗漏微转移的淋巴结。由于前列腺特异膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）核素影像的引入，将转移病灶的检出分辨率拓展到2~3mm，准确性较以往的MRI/CT提升15%以上[5]，随之而产生了“靶向”淋巴结清扫的新概念。 本年度AUA上葡萄牙的FERREIRA等[6]分析了101例患者接受68Ga-PSMA PET/CT的检出率和临床价值。首先，PSMA显像的检出率随着PSA升高而明显递增，对于PSA 1~2 ng/mL的患者的病灶检出率为41.2%，而PSA ≥ 2 ng/mL时病灶检出率高达91.1%。其次，作者发现PSMA显像对于临床实践具有重大影响：92%的原发灶治疗方案在检测后得以改变，88%的内分泌治疗方案受到影响。总体而言，引入PSMA显像后能够改变81.2%的诊治方案，如此重要的临床价值提供了精确外科治疗的可能性。 SIRIWARDANA等[7]总结了PSMA显像发现淋巴结转移随后进行挽救性淋巴结清扫的疗效。在35例患者中PSMA显像发现了58个转移淋巴结，检出病灶均位于盆腔范围内，89%的患者有1~2个转移病灶。所有的患者均针对转移部位进行针对性的区域淋巴结清扫。手术后43%的患者达到PSA<0.2 ng>①检测时前列腺特异抗原（prostate specific antigen，PSA）较低，平均2.2 ng/mL，PSA倍增时间>6个月，②转移淋巴结位于盆腔以内，检测发现的淋巴结数目≤2个。 当然，从图2可以看到大部分（80.7%）检出的复发淋巴结位于髂外、髂内、闭孔区域，而这些淋巴结包括在初始淋巴结清扫的范围内。因此，高危前列腺癌（T分期≥T3a或PSA>20 ng/mL或Gleason≥8）的局部治疗需要注重区域淋巴结的完全覆盖，避免留有复发的后患。 图2 挽救性淋巴结清扫发现的转移淋巴结分布图 扩大淋巴结清扫是否对所有前列腺癌手术患者都有生存获益？虽然这个问题还没有确切的临床试验来回答，但看起来似乎很难获得一个“爆炸性”的结论。2016年美国泌尿肿瘤年会报告了膀胱癌的扩大淋巴结清扫和局限淋巴结的随机对照临床试验（LEAAUO AB 25/02），结果显示：虽然扩大淋巴结清扫获得了更多的淋巴结数目（31 vs. 19），然而5年的无复发生存在两组确是类似的（67% vs. 61.5%, P=0.34）。值得一提的是，辅助化疗能够显著提升淋巴结阳性患者的无复发生存时间（35.9月 vs. 8.8月）。而今年美国临床肿瘤年会上即将报道一项来自巴西的III期随机对照临床研究比较中高危前列腺癌患者随机接受扩大和局限淋巴结清扫的治疗效果（NCT01812902, abs 5018）。初步披露的摘要显示：扩大淋巴结清扫虽然将淋巴结转移的检出率提高6.3倍，然而却并没有显示出在控制生化复发方面的优势（P =0.4）。发现并切除更多的转移淋巴结并不意味着生存获益，这个结论并不意外：①前列腺癌本身的异质性，大部分（～60%）的淋巴结转移患者已经存在播散的癌细胞[1]，手术仅仅是综合治疗的一个组成部分。②即使残留转移病灶，如果后续辅助治疗（内分泌治疗）效果良好，患者仍然能够达到长期控制[8]，抹平扩大清扫手术可能的获益。 因此，从肿瘤学的角度来看，前列腺癌盆腔淋巴结处理的未来可能还在于“最优化”的病例选择——寻找“步进式”的早期淋巴结转移病例，并且这类患者很可能对内分泌等辅助治疗反应不佳。而目前看起来，实现这样的优选治疗有赖于：①PSMA核素显像识别高危前列腺癌的微转移（≤2个淋巴结）和特定转移模式（步进 vs. 系统）；②前列腺穿刺病理分析和基因检测，预测肿瘤的侵袭性（远处转移）和药物治疗敏感性（耐药克隆）[9]；③针对预防性清扫的高危病例，重视髂内血管周围和Marcille窝的淋巴结清扫；针对PSMA核素显像识别的局限性播散病例，重视”靶向“的区域淋巴结清扫；④辅助治疗是提升淋巴结转移患者长期生存率的重要环节，目前仍然以内分泌治疗为基准，观察等待或后续放疗均需要根据转移负荷、转移位置、术后PSA等信息来综合确定。 患者男性，62岁，PSA=48 ng/mL。前列腺穿刺证实前列腺腺癌，Gleason 4+4。MRI显示为前列腺癌伴左侧髂血管旁淋巴结转移。PSMA-SPECT/CT证实为左侧闭孔区域淋巴结转移，未见其他部位转移病灶（图3）。治疗方案为腹腔镜下前列腺癌根治术+扩大淋巴结清扫，淋巴结清扫范围包括输尿管跨过髂血管以下水平的髂外、闭孔、髂内和髂总区。手术要点列举如下。 图3 PSMA-SPECT/CT显像提示左侧闭孔区域淋巴结转移 4.1 Marcille窝淋巴结 先游离髂外血管的盆壁侧，使得髂外血管能够离开盆壁肌肉表面，向患者头端延伸直至暴露闭孔神经汇入肌肉处，充分显露该部位后，将附着在Marcille窝的淋巴结推离盆壁。随后将髂外血管内侧，将没有附着的Marcille淋巴结和髂内外血管游离，完整切除该区域的淋巴结。简而言之，就是“以髂外血管为轴”松解Marcille淋巴结（参看视频）。 4.2 髂内淋巴结 髂内动脉向膀胱方向存在主要的三个分支，包括闭锁脐动脉、膀胱上动脉和膀胱下动脉。在髂内清扫的时候，沿闭锁脐动脉向深部游离，确定闭锁脐动脉汇入髂内动脉处，以此为起始点逐步向髂内动脉远端游离。期间注意靠近盆壁有许多髂内静脉的属支，需要避免损伤。简而言之， “骨骼化髂内动脉”就可以清扫髂内淋巴结（参看视频）。 该例患者术后病理证实：清扫16个淋巴结，其中2个闭孔淋巴结有前列腺癌转移。由于淋巴结转移数目较少，且更高位置（髂总）淋巴结未见癌转移，因此术后未给予内分泌治疗。至写稿时末次随访时间为14个月，PSA为0.1 ng/mL。 本文刊登在《现代泌尿外科杂志》2017年第11期专家论坛栏目，欢迎联系编辑部获得当期杂志及朱耀医生精彩手术光盘。  [1] TOUIJER KA, MAZZOLA CR, SJOBERG DD, et al. Long-term outcomes of patients with lymph node metastasis treated with radical prostatectomy without adjuvant androgen-deprivation therapy[J]. Eur Urol, 2014,65(1):20-25. [2] MIKI J, YANAGISAWA T, NAKAZONO M, et al. MP20-14 anatomical evaluation of sentinel lymph nodes for prostate cancer using indocyanine green during laparoscopic radical prostatectomy[J]. J Urol,197(4):e244. [3] MATTEI A, FUECHSEL FG, BHATTA DHAR N, et al. The template of the primary lymphatic landing sites of the prostate should be revisited: results of a multimodality mapping study[J]. Eur Urol 2008,53(1):118-125. [4] MADERTHANER L, FURRER M-A, THALMANN GN, et al. MP20-16 a more extended lymph node dissection template at radical prostatectomy detects metastases in the common iliac regions and in the fossa of marcille[J]. J Urol,197(4):e245. [5] PERERA M, PAPA N, CHRISTIDIS D, et al. Sensitivity, specificity, and predictors of positive 68ga-prostate-specific membrane antigen positron emission tomography in advanced prostate cancer: a systematic review and meta-analysis[J]. Eur Urol, 2016,70(6):926-937. [6] FERREIRA C, VIOLANTE L, FREITAS R, et al. MP18-09 influence of ga-psma pet/ct on clinical decision making in the treatment of patients with prostate cancer[J]. J Urol,197(4):e223. [7] SIRIWARDANA A, THOMPSON J, DOIG S, et al. MP53-10 robot-assisted salvage node dissection for oligometastatic nodal disease detected by 68gallium-psma pet/ct: a multicentre retrospective series[J]. J Urol,197(4):e716-e717. [8] MESSING EM, MANOLA J, YAO J, et al. Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patients with node-positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy. Lancet Oncol 2006;7(6):472-479. [9] HAFFNER MC, MOSBRUGER T, ESOPI DM, et al. Tracking the clonal origin of lethal prostate cancer[J]. J Clin Invest ,2013,123(11):4918-4922.   朱耀 复旦大学附属肿瘤医院 副主任医师，副教授  长期从事泌尿男生殖系统肿瘤的临床诊治工作，主攻前列腺癌根治术和综合治疗。年完成手术量超过500台，其中前列腺癌根治术超过200台，熟练开展保留性神经和尿控的前列腺癌根治术，手术录像入选《中国肿瘤外科杂志》2016年8卷2期。近年来在国际一流学术刊物上以第一作者和通讯作者发表论文40余篇，其中15篇发表于美国泌尿外科学会官方杂志Journal of Urology和英国泌尿外科学会的官方杂志BJU International，研究成果被纳入欧美泌尿外科诊治指南和经典教科书。作为课题负责人承担国家自然科学基金两项，作为主编助理参编学术专著1本，作为第一申请人获批实用新型专利1项。受邀在美国MD Anderson癌症中心和日本金泽大学做专题学术报告，多次在欧美泌尿外科年会做会场发言交流。2012年作为项目第二完成人获得上海市科技进步奖一等奖、上海市医学科技奖一等奖和教育部高等学校科技进步奖二等奖。2010年以来连续三次获得复旦大学附属肿瘤医院“十佳员工”称号，并入选第七届复旦大学十大医务青年，入选第三批复旦大学卓学人才计划，获得第一三共制药奖教金、唐仲英奖学金资助。 本刊投稿唯一途径《现代泌尿外科杂志》官网 网址：http://jmurology./ 编辑部电话： 02982657054 |
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