过去的四五年里,有一类新药在学术界、在癌友圈声名鹊起,被誉为冉冉升起的抗癌明星;甚至被部分“不明真相”的“吃瓜病友”,誉为:能治愈癌症的神药——这就是PD-1,或者说的更准确一些,就是PD-1抑制剂! 1. PD-1抑制剂是什么? PD-1抑制剂,包括PD-1抗体和PD-L1抗体,是一种肿瘤免疫治疗新药。不同于手术、放化疗和靶向药,PD-1抑制剂本身并不能直接杀伤癌细胞,而是通过激活病人自身的免疫系统来抗癌。
2. 上市的PD-1抑制剂有哪些? 截止目前,已有5种PD-1抑制剂在欧美几十个国家上市,包括2种PD-1抗体和3种PD-L1抗体。分别是: Nivolumab(商品名Opdivo,简称O药); Pembrolizumab(商品名Keytruda,简称K药); Atezolizumab(商品名Tecentriq,简称T药); Avelumab(商品名Bavencio,简称B药); Durvalumab(商品名Imfinzi,简称I药)。
3. PD-1抑制剂已经批准的适应症有哪些? 自2014年9月以来,PD-1抑制剂已经被美国FDA正式批准用于:恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel细胞癌以及所有微卫星高度不稳定(MSI-H)的实体瘤。
4. PD-1抑制剂疗效如何? 在绝大多数、未经挑选的实体瘤中,单独使用PD-1抑制剂的有效率,其实并不高:10%-30%左右。唯一的例外,是经典型霍奇金淋巴瘤,有效率突破60%以上。
5. 如何预测PD-1抑制剂的疗效? PD-1抑制剂在未经选择的实体瘤患者中,有效率只有10%-30%;如何将这部分幸运儿,尽可能地挑选出来,目前主要的办法有如下几个:
用病理组织切片,做免疫组化,看肿瘤组织中PD-L1的表达。PD-L1表达越高,有效率越高。PD-L1表达,在肺腺癌、恶性黑色瘤等肿瘤中,格外有用。PD-L1表达超过50%的晚期非小细胞肺癌,可以直接首选单独的PD-1抗体K药治疗,有效率在40%上下。
拿病理组织切片,或者抽血外周血,用基因检测法检测MSI(微卫星不稳定性)。MSI-H的消化道肿瘤,有效率可以达到50%左右。MSI检测特别适合消化道肿瘤、子宫内膜癌等患者。
拿病理组织切片,或者抽血外周血,用基因检测法,测定TMB。一般认为,TMB大于20个突变/Mb,就是TMB高。TMB高的患者,接受PD-1抑制剂治疗的有效率高、生存期长。
通过免疫组化染色(CD3、CD4、CD8等),可以看出肿瘤组织中是否有较多的淋巴细胞浸润。浸润的淋巴细胞越多,PD-1抑制剂的有效率越高。 6. 如何通过联合治疗,提高治愈率? 除了通过上述指标,把对PD-1抑制剂敏感的人群挑选出来;另外一个解决问题的思路,是通过联合治疗,把原来不适合PD-1抑制剂治疗的病人,转化为可以从中获益的人群。目前,PD-1抑制剂主流的搭档有如下几个:
PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体,已经被批准用于恶性黑色素瘤;在肾癌、TMB高的非小细胞肺癌中三期临床试验已经成功。此外,IDO抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抗体等新型的免疫治疗新药,正在研发中。
PD-1抑制剂联合化疗,已经被批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗;类似的方案,用于胃癌、肠癌、三阴性乳腺癌等也有不错的初步数据。
PD-1抑制剂联合放疗,在肺癌、恶性黑色素瘤等肿瘤中,已有不错的数据;回顾性研究甚至提示,放疗联合PD-1抑制剂,可以将生存期提高数倍。
PD-1抑制剂联合抗血管生成的靶向药(贝伐、阿西替尼、乐伐替尼、卡博替尼等),已有不错的初步数据;但联合EGFR抑制剂(如易瑞沙、特罗凯、凯美钠、阿法替尼、泰瑞沙等),需要当心,可能发生严重的副作用。
PD-1抑制剂联合溶瘤病毒T-VEC,在恶性黑色素瘤中,有效率超70%,完全缓解率突破30%,非常有前景。在其他肿瘤中,多种溶瘤病毒正在研发中。
基于肿瘤基因突变所产生的新生抗原(neoantigen),可以设计和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗体联合这类私人订制、个性化肿瘤疫苗,已经有初步的成功经验,可以预防肿瘤复发,可以初步临床治愈晚期肿瘤。
PD-1抑制剂联合CAR-T等新型的特异性肿瘤免疫细胞治疗,在血液肿瘤中,已有初步的、不俗的数据。 7. PD-1抑制剂的副作用如何? PD-1抑制剂,总体的副作用远小于传统的放化疗。最常见的副作用是“流感”样的表现:发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等,发生率在30%左右,对症处理即可。
8. PD-1抑制剂的副作用,如何处理? 常见的流感样症状:对症处理即可,比如退烧、止痛、多休息等。 皮疹:可以用一点尿素软膏、氢化可的松软膏。
9. 使用PD-1抑制剂,如何评价疗效? 对于绝大多数实体瘤(淋巴瘤除外),PD-1抑制剂起效平均时间大约是2-4个月。因此,用药以后,每隔6-8周,复查一次影像学是最标准的。 影像学提示肿瘤缩小或者稳定,可以继续用药。如果影像学提示肿瘤增大,但是患者一般情况尚可,可以再用药2-3次,以观后效,因为10%左右的患者会出现“假进展“;如果第二次复查,肿瘤继续增大,那就考虑换药。 10. 什么是假进展和混合反应? 一部分病友,在接受PD-1抑制剂治疗后,先出现肿瘤大小的增大,然后逐步缩小,这就是假进展。 如何预测和判断“假进展”?目前主要是通过患者症状变化、肿瘤标志物动态改变、PET-CT上SUV改变、细胞因子IL-8等改变、ctDNA含量的改变等方式综合判断,最准确的方式,是对可疑的病灶进行穿刺活检,如果活检出来全是癌细胞,还是考虑是真进展;如果是大量浸润的淋巴细胞、免疫细胞,高度怀疑是假进展。
这种情况产生的根本原因是一个病友体内不同部位的病灶,对药物的敏感性不同,也就是所谓的异质性。发生这种情况,需要考虑对增大的病灶加一点局部治疗(介入、射频、粒子植入、放疗),或者联合其他治疗。 11. PD-1抑制剂如果起效,到底应该用多久? 目前国内外,标准的方案是:手术或同步放化疗后,巩固性、辅助性使用的病友,PD-1抑制剂建议用满1年;而晚期的、全身转移的病友,建议用满2年。然而,越来越多的证据支持,使用PD-1抑制剂满6个月,且肿瘤缩小达到完全缓解、部分缓解(肿瘤缩小超过30%以上)的病友,可以再巩固2-3次后,酌情停药或调整剂量和间隔。 12. PD-1抑制剂使用,有哪些注意事项? 首先,如下病人不适合、不建议尝试PD-1抑制剂:病情进入终末期、卧床不起的病人;有急性细菌感染,尚未控制的病人;做过肝移植、肾移植的病人;有系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征、血管炎等自身免疫病,尚未控制的病人;携带MDM2扩增、EGFR突变、JAK突变等病人等。
13. 如何克服PD-1抑制剂耐药? PD-1抑制剂有效的病人,一般疗效持久;然而,目前已经观察到30%左右的患者,出现了疾病的耐药。克服耐药的关键,主要是两点:
14. PD-1抑制剂的渠道和价格如何? PD-1抑制剂尚未在大陆地区上市;预计,最快将在2018年中下旬上市。因此,目前获得PD-1抑制剂,最佳的方式是参加免费的临床试验。
15. 除了PD-1,还有哪些有前景的免疫治疗? 肿瘤免疫治疗主要包括如下几类:
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