 中国妇产科网 公众号ID：china-obgyn 关注 摘要 小细胞癌是一种具有神经内分泌功能的恶性肿瘤，一般常见于肺，原发于子宫颈的小细胞神经内分泌癌（SCNEC）非常少见。SCNEC恶性程度很高，极易发生远处转移，临床治疗困难，预后较差。由于SCNEC发病率低，很难实行前瞻性研究，有关SCNEC的病因、治疗、预后等方面的相关信息主要来源于对病例资料的回顾性总结分析。为加强对SCNEC的临床与病理特点的认识，本文将在文献复习的基础上，主要围绕SCNEC的病因与发病机制、SCNEC的临床及病理特点、SCNEC的诊断与鉴别诊断以及SCNEC的治疗与预后等几个方面进行论述。 关键词 子宫颈小细胞神经内分泌癌（SCNEC）；临床特点；病理学特点；免疫组织化学 神经内分泌肿瘤是源于神经内分泌细胞（neuroendocrine cells）的一大类肿瘤，恶性者称为神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。宫颈小细胞神经内分泌癌（small-cell neuroendocrinecarcinoma of the cervix，SCNEC）属NEC，是一种极为罕见而生物学行为独特的恶性肿瘤，也是最具侵袭性的妇科恶性肿瘤之一[1]。1997年由美国国立癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）和美国病理协会共同赞助的工作组根据宫颈内分泌肿瘤与发生于肺的同类肿瘤在形态学上的相似性，将子宫颈神经内分泌肿瘤分为典型类癌、非典型类癌、大细胞神经内分泌癌和小细胞神经内分泌癌4类，使SCNEC有了明确的归类和描述[2]。SCNEC在宫颈所有类型恶性肿瘤中约占2%～5%，其发病率虽低，但其恶性程度极高，早期即可有淋巴结转移及血行播散，预后极差。即使经过积极的外科治疗，其死亡率仍居高不下，5年生存率仅为0～30%[3-4]。目前有关SCNEC的临床资料报道较少，迄今尚无满意的治疗方案。本文将主要围绕SCNEC的病因与发病机制、SCNEC的临床及病理特点、SCNEC的诊断与鉴别诊断以及SCNEC的治疗与预后等几个方面进行论述。 1.SCNEC的流行病学、病因与发病机制 女性生殖道小细胞癌仅占全部妇科恶性肿瘤的2%[5]。宫颈小细胞癌极其罕见，约占宫颈恶性肿瘤的1～6.5％[1,6-9]。SCNEC作为一种少见的子宫颈恶性肿瘤，与普通的宫颈癌相比，恶性程度高，早期容易发生远处转移，预后极差[10]。SCNEC平均发病年龄42～45岁，患者的年龄、体质量、妊娠次数、种族、社会经济状况、吸烟与否、肿瘤大小、生长方式、间质浸润深度及临床期别与常见类型宫颈癌相比无显著差异。 由于SCNEC非常少见，因而对SCNEC的病因学了解有限，近年来对其研究逐渐引起国内外学者的重视。Abeler等[11]采用原位杂交方法对26例SCNEC中HPV进行研究，其中12例为燕麦细胞型，14例为中间细胞型。检测结果显示，HPV16及HPVI8型DNA检出率为68％，且HPV18阳性率(40％)高于HPV16(28％)，无一例为HPV6或HPV11型DNA阳性，故认为SCNEC也是一种与高危型HPV相关的肿瘤，而低危型HPV(HPV-6或HPV-11)可能与SCNEC无关。Wang等[12]对22例SCNEC中HPV的表达进行研究，发现HPV全为阳性，其中17例HPV18阳性，4例HPV16阳性，1例为HPV16、l8均阳性。Stoler等[13]和Wolber等[14]的研究均显示>85%的SCNEC患者感染了高危型HPV（HPV-16或HPV-18)。而Stoler等认为[13], HPV-18是与SCNEC密切相关的、一类特异性的致癌病毒。Ishida等[9]对l0例宫颈神经内分泌癌的研究中，均未检测到HPV16的表达，3例纯小细胞神经内分泌癌中HPV18阳性，在4例小细胞神经内分泌癌伴部分腺癌的患者中HPV18阳性，而在3例小细胞神经内分泌癌伴部分鳞癌的患者中未检测到HPV18的表达。以上研究表明，SCNEC的发生似乎与HPV18的感染关系较HPV16的感染可能更加密切。 运用分子生物学技术研究发现, SCNEC与肺小细胞癌同样存在高频率的3号染色体短臂的杂合性缺失,提示两者在癌症形成的复杂过程中有着相似的起因[13]。但p53基因突变在80%或更多的肺小细胞癌中存在[14],而SCNEC则很少发生p53基因突变[13],提示SCNEC有着与其他部位小细胞癌不同基因改变。宫颈鳞癌与SCNEC的区别在于宫颈鳞癌是HPV-16的E7与Rb蛋白结合,而SCNEC是HPV-18的E7与Rb蛋白结合。这可能就是导致SCNEC预后差的重要原因。 2.SCNEC的临床特点 SCNEC的的临床表现和发病部位与宫颈鳞状细胞癌相似，其好发年龄可能相对年轻。SCNEC常见的临床症状有不规则阴道流血、接触性阴道出血或阴道排液，可有腹部和（或）腰骶部疼痛。绝大多数患者临床及实验室检查无激素分泌异常表现，但极少数SCNEC可伴有全身内分泌症状，这是由于肿瘤细胞产生的激素或血清抗体增加导致的神经内分泌紊乱。偶见SCNEC患者出现类癌综合征、低血糖症、库欣综合征、Lambert-Eaton征等一些瘤外综合征报道[15]。 SCNEC常具有以下特点：①恶性程度高、临床病程短、进展快。SCNEC平均生存时间为32.3个月，其2年和5年生存率分别为54.8％和31.5％[16]。与宫颈鳞状细胞癌不同，SCNEC相邻宫颈上皮的宫颈上皮内瘤样病变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)少见。由于SCNEC不侵犯表皮，但弥漫性浸润间质。因此SCNEC患者早期盆腹腔淋巴结转移率明显高于其他常见类型宫颈癌，预后较差。SCNEC宫颈细胞学检查常为阴性，故需活检确诊，以致诊断时多数已是晚期。有些患者虽然术前临床分期为早期，但术后却发现已有盆腹腔淋巴结转移或淋巴血管间隙受侵[17,18]。②转移早，SCNEC常在早期即发生盆腔与远处转移，复发率高，存活时间短，预后差。转移部位常见于骨、肺、肝、脑、膀胱、尿道、胰腺等。③常常合并有原发性卵巢癌或其他类型宫颈癌，这在宫颈鳞状细胞癌中极少见[19]。总之，SCNEC淋巴血管转移发生早、复发率及死亡率高，易合并其他原发性肿瘤，表现为高度侵袭性的生物学特性。 3.SCNEC的病理学特点 SCNEC的大体特点与宫颈鳞癌或腺癌并无显著差异，大多数为质脆的外生型菜花样肿块，也有呈质硬的桶状宫颈。肿瘤可表现为息肉状或向内浸润性生长，并常有表面溃疡形成及出血、坏死，瘤体呈灰白、灰黄色，质地硬。 SCNEC的镜下形态酷似小细胞肺癌，细胞体积小，为大小一致的短梭形或圆形细胞，胞浆少，核深染，染色质呈粗颗粒状，无核仁或核仁不明显，核分裂象多见。肿瘤细胞多呈弥漫分布，或成巢状、梁状、条索状排列于间质血管周围，常见核分裂和广泛坏死[9]。组织学上SCNEC可分为单一小细胞型和混合细胞型。后者一般合并鳞癌或腺癌成分。Abeler等[11]报道单一小细胞型和混合细胞型的发生率各50%左右，而Chan等[8]报道单一细胞型的发生率为75%。 电镜下，部分SCNEC肿瘤细胞可见胞质内高密度的神经内分泌颗粒。颗粒质地致密，有界膜。一般分化好的SCNEC中富含神经内分泌颗粒，呈圆形或椭圆形，直径100-250nm，均匀分布在胞质中。细胞核的电子密度是可变的，在细胞膜周围有一圈透亮带。有些细胞中可见胞质中的微丝、游离核蛋白体、线粒体及内吞泡[15]。 Tsunoda 等［4］曾制定了宫颈小细胞癌的诊断标准:(1) 肿瘤细胞呈小圆形或梭形，缺乏细胞质；(2) 核深染，染色质呈细颗粒状，核仁不明显；(3) 癌细胞弥漫性生长，或可形成巢状、梁状或条索样，外围栅栏状或突起；(4) 常伴坏死，部分病例常与鳞癌或腺癌混合存在，小细胞成分多少不定。 4. SCNEC的免疫组化特征 免疫组织化学检查是诊断小细胞癌的重要辅助手段。免疫组化检测须至少检出一种以上神经内分泌标记阳性指标，这是病理诊断中判断识别小细胞癌的一个重要依据[4]。常用的免疫标志物有：神经元特异烯醇化酶（neuron specific eno1ase，NSE）、嗜铬粒蛋白A（chromograninA，CgA）、突触素（synaptophysin，Syn）、神经细胞黏附分子（neural cell adhesion molecular，NCAM，又名CKl8或CD56）、甲状腺转录因子（thycoid transcriptionfactor-1，TTF-1）等是SCNEC的特异性神经内分泌标记物[4,15]。90％以上的SCNEC至少表达1种神经内分泌标志物，约50％患者NSE、CgA、Cyn 3种标志物均阳性。最近有研究发现，生长抑素受体2A（somatostatin receptor 2A，SSTR2A）也可作为神经内分泌标记物用于SCNEC的诊断。在神经内分泌标志物中以突触素（Syn）和嗜铬粒蛋白（Cg A）的阳性率最高，而上皮性细胞标志包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen， CEA）、细胞角蛋白（cytokeratin，CK）和上皮膜抗原（epithelial membraneantigen，CMA）、AE1/AE3等。但目前仍然缺乏一个特异性及敏感性较高的标志物[20]。 5. SCNEC的诊断与鉴别诊断 SCNEC缺少典型的癌前期病变，如宫颈上皮内瘤变，同时肿瘤细胞一般不侵犯表面上皮，致使宫颈脱落细胞学检查多为阴性，阴道镜下也无特异性表现。近年随着细胞学制片技术的改进及TBS分类系统的广泛应用，筛查时能发现宫颈小细胞癌一定的细胞学异常，如HSIL，但其阳性率不高。SCNEC的诊断建立在组织病理形态学基础上，联合运用光镜、免疫组织化学标记和电镜检查以提高诊断的准确性[9]。 SCNEC需要与以下肿瘤进行鉴别诊断[9,15]：①小细胞鳞状细胞癌：这是临床上最易与SCNEC混淆的一种宫颈原发性恶性肿瘤，其癌细胞小，一般表现为巢团状的生长方式，有少量的嗜伊红性胞浆，可出现单个细胞的角化，坏死不如SCNEC常见，并见肿瘤细胞不表达神经内分泌标志物。②类癌：类癌组织经甲醛溶液固定后，由灰白色变为灰黄色。镜下，典型类癌的癌细胞体积较大，呈多角形或类圆形，细胞核圆形，位于细胞中央，大小较一致；有时呈条索状或梁状、腺泡状结构，有时癌细胞较大呈低柱状等。③子宫内膜间质肿瘤：镜下肿瘤细胞为梭形或星形，束状或成片排列，细胞核有细颗粒，染色质均匀，肿瘤组织内有很多的厚壁小动脉，酷似子宫内膜的螺旋小动脉。免疫组织化学标记波形蛋白Vimentin、CD10阳性有助于诊断[1]。④宫颈非霍奇金淋巴瘤：宫颈原发的恶性淋巴瘤很少见，大体可为息肉状，镜下肿瘤细胞表现为弥漫性的浸润方式，但不破坏宫颈腺体，肿瘤由分化程度不一的异型淋巴细胞所构成，相关的淋巴瘤免疫组织化学标记物阳性可以诊断并分出亚型，如D45呈阳性，但无神经内分泌颗粒。⑤胚胎性横纹肌肉瘤：多发生于年轻女性，宫颈外观如紫葡萄状，镜下肿瘤细胞胞浆丰富，嗜酸性，核偏位，如球拍样。分化较好者胞浆内可见横纹，免疫组织化学染色肌红蛋白（Myoglobin，Mb）和肌形成蛋白（Myogenin，MyoG）阳性，电镜下看见胞浆内横纹更有助于诊断。⑥肺等处转移性小细胞癌：癌细胞具有更深染的核，核仁不明显，很容易见到挤压现象。另外，有时可见肿瘤内血管壁紫蓝色核酸沉积现象，需结合临床病史进行鉴别。 6. SCNEC的治疗与预后 SCNEC是一种非常少见、高度恶性、预后极差的宫颈神经内分泌肿瘤。SCNEC常呈内生性生长，恶性程度高，易浸润宫颈深肌层，发生早期血行和淋巴道转移。SCNEC患者的5年无病生存率仅为36%，明显低于宫颈鳞癌（71％），临床II b期及以上的患者常在诊断后的3年内死亡[15]。相关研究认为，影响SCNEC预后的高危因素主要有以下几点：肿瘤大小（≥4cm）、组织学类型、浸润深度（≥1/2肌层）、盆腔淋巴结转移、脉管浸润以及临床分期（Ⅱb～Ⅳb）等。伴有鳞癌和腺癌分化的小细胞癌预后要比单纯SCNEC更差[8,10]。 由于SCNEC发病率低，病例数少，目前尚无统一的满意的治疗方法。现多主张采用手术、放疗和化疗相结合的综合治疗方案。早期病例行广泛性全子宫切除加盆腔淋巴结清扫术，手术前后化疗和／或放疗。晚期不能手术的则予以放疗和／或化疗。化疗方案中以VAC／PE（长春新碱、阿霉素、环磷酰胺／顺铂、依托泊苷）效果为佳[5]。近年研究发现，化疗反应率最高的是依托泊苷和铂类，故更推荐BEP方案[3,16]。在采用紫杉醇、卡铂联合方案（TP方案）治疗肺小细胞癌取得较好疗效的基础上，一些医院也尝试将此方案用于SCNEC的治疗。Hoskins等研究发现[21]，与VP方案比较，TP方案对SCNEC的疗效无提高，但治疗的毒副作用明显降低。因此，对于SCNEC临床上应强调早期诊断，采取以手术治疗为主的综合治疗方案及密切随访，有助于改善预后。 总之，SCNEC发病率低，恶性程度高，容易早期转移，预后差，诊断主要依靠病理形态学和免疫组化。目前尚无大规模前瞻性病例对照研究。现多主张手术、放化疗结合的综合治疗。尚需要积累更多资料来进行综合分析以寻求更合理的治疗方案。 作者简介 陈继明，男，南京医科大学附属常州第二人民医院阳湖院区15病区（妇科）主任，副主任医师，医学博士。主要专业特长为妇科内分泌疾病及妇科良恶性肿瘤的微创治疗，擅长单孔腹腔镜手术（LESS）及自然通道'无疤痕'腹腔镜手术（NOTES）。 现任“中国妇幼保健协会妇科内分泌专业委员会妇科内分泌与肿瘤青年学组委员”、“中国妇幼保健协会妇幼微创分会青年委员会全国青年委员”、“中国性科学理事会专家委员会委员”、“中国妇幼保健协会妇科内分泌专业委员会青年科研学组秘书”、“中国整形美容协会女性生殖整复分会生殖物理整复专业学组成员”、“中国医药教育协会毕业后与继续医学教育指导委员会委员”、“江苏省预防医学会妇女保健专业委员会妇科内分泌学组成员”、“美国妇科腹腔镜医师协会（AAGL）会员”、“中国抗癌协会会员”、“杏霖妇科内分泌研究院学术部部长/学术审核组组长”、“杏霖妇科内分泌研究院媒体宣传信息员”、“杏霖妇科内分泌研究院优秀科普讲者”、“常州市青年医学创新人才工程培养对象”、“院级十佳青年医务工作者”。《中国计划生育与妇产科》杂志、《现代药物与临床》杂志编委；《重庆医学》、《中国性科学》、《中国肿瘤外科》、《安徽医药》等杂志特邀审稿专家。
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