第67届美国心脏病学会年会（ACC 2018）首日，最新临床试验会场ODYSSEY研究结果的发布可以称得上是最大的亮点，吸引了来自全世界参会者的关注，医学界特邀周鹏老师为大家带来全面、深入的解读，小编强烈推荐阅读！
来源｜医学界心血管频道
（利益冲突声明：本文作者和本文与任何药物生产厂商无任何利益关系）
近年来，PCSK9抑制剂一路高歌猛进。
在他汀基础上加用PCSK9抑制剂，克服了“他汀6%原则”，亦可帮助我们跨越真实世界患者用药依从性未知的“最大耐受量他汀”、“强化他汀”的尴尬境地——“后他汀时代”已经悄然来临。但“后他汀时代”，即使在他汀基础上加依折麦布或PCSK9抑制剂，我们仍然面临着巨大的心血管疾病的残留风险。
如一代先哲、诗人泰戈尔所言，我们的人生应该是：“生如夏花般绚丽，去若秋叶般静美”。
心血管疾病危险因素的全面防控和干预，减少带病生存和轮椅上生存，我们现在的、现实的航标。临床试验中所用的、靓丽的“相对风险减少的百分数”，是个“迷魂汤”，让人迷离。为使广大同行对药物治疗和整个心血管疾病残余风险有个更清楚的认识，本文全采用“绝对风险减少”——硬菜、硬指标。
本文提要：
图1：3月10日，“阳光州”佛罗里达的奥兰多会议中心，ODYSSEY OUTCOMES临床试验结果闪亮登场。
由57个国家、1315个中心参与、入选的18,924例、在过去1年内发生过急性冠脉综合征（ACS）且接受高强度或最大耐受量他汀治疗后低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）仍高于70 mg/dl、平均随访患者的2.8年ODYSSEY OUTCOMES发布了以下主要结果：
第一：alirocumab满意地降低LDL-C幅度，降幅达54.7%（图2）：
图2
第二：在他汀基础上加用alirocumab减少主要不良心血管事件（MACE）（图3）；
图3
ODYSSEY OUTCOMES得出的主要结论：
图4
在ODYSSEY系列和有关evolocumab系列临床试验一路高歌的基础上，ODYSSEYOUTCOMES的结果是预料之中的，但在他汀基础上加alirocumab能降低全因死亡，是ODYSSEYOUTCOMES的闪光点——降低全因死亡，最硬的终点。
ODYSSEY OUTCOMES加上1年前有关evolocumab的FOURIER临床试验结果，PCSK9抑制剂的III期临床试验基本上已完美收官，加上“他汀+依折麦布”的IMPROVE-IT和“他汀+ CETP抑制剂”Anacetrapib的REVEAL临床试验结果，没有含糊，我们已经进入了“后他汀时代”——在他汀基础上我们有更多的选择。
“后他汀时代”，群体水平已完成对“最大耐受量他汀”的跨越
他汀，当今心血管病领域内世界第一处方用药，给我们带来了跨“世纪的辉煌”和“他汀的革命”，也有许多不对称信息（详见公众号：周鹏心视野）。
在个体水平，能耐受最大剂量的他汀固然是很好的选择。但在群体水平上，“后他汀时代”，“他汀 + 依折麦布”、“他汀 + PCSK9抑制剂”和他汀 + CETP抑制剂”Anacetrapib是可替代的选择，事实上基本终结了“最大耐受量的他汀”。——已经跨越了“最大耐受量他汀”这个争议，因为，群体水平上对“最大耐受量他汀”的长期依从性未知：不是RCT能回答的问题。
MPROVE-IT、FOURIER和ODYSSEYOUTCOMES临床试验，引领我们进入了一个调脂治疗的新时代——“后他汀时代”。
在2013年ACC/AHA发布了成人胆固醇指南后，围绕强化他汀治疗还是强化降脂治疗一直就是调脂领域内的一个争论焦点——有的行业协会如ACC/AHA和ADA强调强化他汀治疗，更多的行业协会如AACE等则强调强化降脂治疗（图5）。特别应该注意的是，这些行业协会出台指南时，尚无“他汀 + 依折麦布”，“他汀 +PCSK9抑制剂”和“他汀 +CEPT”抑制剂等的循证医学资料，今天看来ACC/AHA和ADA等发布的、已经“过时”了的指南，各自都有自己的局限性，“过气”。
图5
2013年ACC/AHA成人胆固醇指南放弃LDL-C目标，强调强化他汀治疗，理由是：
循证医学证据，所有调脂药中，单独应用仅他汀类药可以改善患者的预后；
同样剂量的同一种他汀类药物，对不同患者同样的LDL-C水平，降低的幅度完全不一样；
降脂治的唯一最终目的是疗针对心血管病危险的减少，而不是替代终点LDL-C水平；
既然所有临床证据都一致表明唯他汀能带来得益，在当时没有“Improve-it”等临床试验结果的前提下，就利用控制论中的“黑箱方法”，利益最大化——提倡大剂量、高强度他汀。
但取消LDL-C目标值、大剂量、高强度他汀面临以下问题：
15%的患者对常规剂量的他汀类药不耐受（图6）；
临床实践真实世界中，多少患者对大剂量、高强度他汀不耐受，不清楚；患者对大剂量、高强度他汀的依从性，没有数据；
美国本土以外27%的保险公司不Cover（不报销）大剂量、高强度他汀；
他汀的“6%瓶颈”——初始剂量基础上，剂量翻倍，降低LDL-C的效果仅增加6%，但副作用的风险增加远远不止6%！
有不少地方，患者一天10 mg他汀的费用，和80 mg一天他汀的费用，费用是严重、严重不一样的！
图6
从动物模型到临床流行病学，一致证明血浆胆固醇水平和动脉粥样硬化密切相关。降脂治疗带来的主要心血管事件减少、心血管死亡和全因死亡的减少，与LDL-C降低的幅度平行。此为“脂质学说”或“胆固醇学说”或“LDL-C学说”。
“胆固醇学说”，因为它正确，我们才迎来了今天的辉煌.......
ODYSSEY OUTCOMES临床试验结果出来后，网络上都是“胆固醇学说”、“胆固醇原则”和“胆固醇定律”。但需要指出的是，作为一个替代终点，LDL-C仅是调脂治疗得益的必要条件，并非充分条件。降脂治疗带来的任何得益，无一不建立在他汀类药物基础上。
当今，有调脂作用能够降低LDL-C的药物很多，但除他汀类药以外，没有证据表明其它降脂药离开他汀以后能够带来临床得益（图7）——离开他汀单独的依折麦布也能降低LDL-C，但无益；Niacin是很好的调脂药，但无用；PCSK9抑制剂的目前所有的临床证据，都是建立在他汀类药基础上的。
图7
此为“他汀学说”或“他汀多效性学说”，因为，“胆固醇学说”，不完美！
以“他汀学说”为基础，ACC/AHA推出了“2013年成人胆固醇指南”。部分专家们认为：“ACC/AHA 2013年成人胆固醇指南开创性的核心——是从瞄准胆固醇靶标转向以循证医学治疗证据为基础的危险因素干预，此举并非否认脂质学说，而是使得推荐策略与证据一致。所有临床试验检测的是治疗策略对危险的效果，而不是对药物反应各异（个体差异很大）的靶标水平（LDL-C水平）。而且，临床试验已经证实：并非所有改变血脂水平的药物都能改善患者的预后，这可能是这些药物阴性多效性的缘故。”
新近，在2017年欧洲心脏协会（ESC）科学年会上，基于REVEAL临床试验的结果，有专家学者又提出了“脂质颗粒学说”。
为了解释某些自然现象，专家们往往会从不同角度提出一些“理论”和“学说”。不同的理论和学说之间可以存在很大争议，是常事。爱因斯坦和量子力学代表人物、“哥本哈根学派”的盟主玻尔之间关于“相对论”和“量子论”之间的争议，至今还在延续；欲将引力作用、电磁作用、弱相互作用统一在一起的“统一场论”，至今还遥不可及，但这些争论并不阻碍而是促进科学的发展和前行——“胆固醇学说”，因为它正确，我们才迎来了“他汀时代”；因为它不完美，人们才提出了“他汀多效性学说”和“胆固醇颗粒学说”等新的理论，指导我们继续前行.......
需要注意的是：一些厂商会打着“他汀多效性学说”等的旗号，推销自己的产品、推销“风险-得益比”、“费用-效益比”和患者依从性并不是最好的“强化他汀治疗”。
药物上市后，还有IV期临床试验：在所有接受治疗的患者中进行；涉及的问题是较少、长期应用后会出现的问题即药物的长期安全性问题；主要回答的问题是：“新药物或者疗法的安全性能持之以恒吗？”。
历史上，“反应停事件”、降脂药“拜斯停事件”和CAST试验的结果和结局，我们还历历在目……
在他汀基础上把胆固醇降到如此低水平的PCSK9抑制剂，还有很长的路要走——尽管，目前随访两三年左右的结果提示还是很安全。
2017年ESC科学年会上报道了一波三折的CETP抑制剂阳性临床试验结果：在他汀的基础上，CETP抑制剂anacetrapib能升高HDL-C水平、降低LDL-C水平并降低MACE。尽管有人认为CETP抑制剂anacetrapib的临床得益来自于降低LDL-C而非升高HDL-C，尽管厂商停止了对anacetrapib临床开发，但“高密度脂蛋白颗粒异质性”和“胆固醇颗粒学说”已经提出来（图8）——也拓展了我们的视野，不能排除这方面的研发有卷土重来那一天。
图8
目前，即使我们已经处于“后他汀时代”，但即使在世界第一经济大国、第一科研大国、第一药物研发大国的美国，一年14,000多美元的的PCSK9抑制剂“走入寻常百姓家”的路还比较长。
美国目前8,000多万高胆固醇患者中，有三分之二患者的血脂没有得到适当控制（图9）。
图9
在我国，42%的成年人有血脂异常（图10）。据《中国心血管病报告2017》： 2010年全国慢性肾病调查（CNSCKD）项目对中国13省市43468名城乡居民的横断面研究显示，≥18岁人群血脂异常知晓率、治疗率和控制率分别为31.0%、19.5%和8.9%；男性均低于女性，知晓率30.12% vs 31.84%、治疗率18.9% vs 20.01%和控制率7.27% vs 9.67%。
图10
自上一世纪90年代初起，他汀引发了一场心血管疾病治疗史上的“革命”——“他汀的革命”。但即使在“他汀时代”和“后他汀时代”的今天，我们仍然面临做极其巨大的心血管疾病残余风险。除他汀的“4S”临床试验把主要心血管事件风险绝对降低9%以外，后续有关二级预防和一级预防的临床试验中，他汀类药物对MACE的绝对降低值都在1%-4%之间——他汀在降低LDL-C后，心血管疾病的残留风险还很大（图11）。
图11
高强度、最大耐受量他汀治疗，可以把ACS患者的MACE的绝对风险降低3.6%；心梗患者的MACE的绝对风险降低1.7%；稳定性心绞痛患者的MACE绝对风险降低2.2%（图12）。
图12
以心血管疾病的另一危险因素高血压为例：今天，我们很少有降不下来的血压，但即使我们把长期、平稳把血压降到115/75 mmHg水平，也只能降低45%的左右卒中、35%的心力衰竭和25%左右的冠心病危险——单一的危险因素干预，残留有很大的心血管疾病风险。而且，血压与LDL-C胆固醇似乎不同，血压低于115/75 mmHg水平，又有危险，存在“J”曲线（图13）
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图17
下一步，路在何方？——心血管疾病危险因素的全面防控 !
我们生活在“硅基”和“碳基”交替的时代。
但人生毕竟是宇宙循环中的一个短暂过程。如何在这个短暂的过程中珍惜生命、健康生存、无疾而终，这是一个重大问题。
秉承着两次技术革命浪潮关辉成就，在我们人均寿命大大延长的今天，心血管疾病是很多人最后的归宿（图18）。如何延缓心血管疾病的发病年龄、如何做到无疾而终，也是心血管疾病防控的重大问题。
图18
目前，随着药物研发和临床医学的长足进展，单独对胆固醇、高血压和糖尿病等单一因素的干预，已经接近极致。
心血管疾病比如动脉粥样硬化，是遗传和环境（危险因素）相互作用的结果。吸烟、“三高”、“科技和人性日益分离”而产生的压力、焦虑等等危险因，具有1+1远 > 2的协同作用。
我们已经能够把“坏”胆固醇LDL-C降到低于我们出生时候水平以下的“后他汀时代”，但心血管疾病绝对风险的降低也有限。
那么，“后他汀时代”，我们健康生存、“自信人生二百年”、无疾而终的路又在何方？既然心血管疾病危险因素1+1远远 > 2，那么，我们防控时的得益也是1+1远远 > 2，这就是我们今天的航标——心血管疾病危险因素的全面防控。
美国预防服务工作组（USPSTF）推荐方案，值得倡导和借鉴，USPSTF对他汀治疗预防推荐方案的特点：
“后他汀时代”……
心血管疾病危险因素的全面防控，我们今天的航标！
