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介入治疗是冠心病治疗领域的革命性突破，从1977年至今，介入治疗经历了三个里程碑式的飞跃，从单纯球囊扩张（PTCA）到裸金属支架（BMS），再到药物洗脱支架（DES）。2006年-2007年ESC公布的多项临床试验，使得人们开始对DES安全性问题进行思考。并且对于小血管病变和分叉病变的处理尚无好的解决方法，同时支架内再狭窄的进一步处理问题，继续置入支架，还是单纯球囊扩张？目前仍是介入治疗领域的挑战。药物涂层球囊（drug coated balloon，DCB）是在传统球囊上，均匀地涂上紫杉醇和造影剂（碘普罗胺）的混合基质，只需要短时间的接触已经足以抑制细胞增殖。该方法具有明显的优势，可以使药物在血管壁均匀分布，在不使用高分子聚合物下可以使药物立即释放，具有潜在降低抗血小板治疗的强度和持续时间的作用，可以使某些适应症的再狭窄发生率降低，最终在体内降解并不留下任何的残留物。药物球囊的出现也许能够为目前介入治疗所遇到的难题带来新的希望。 目前，已有多个国际指南/共识/文件涉及到药物涂层球囊（DCB）的临床应用，其中包括2010版心肌血运重建指南、2010年12月英国NICE新普立治疗支架内再狭窄（ISR）指导文件，2013年8月德国共识专家组DCB临床应用专家共识(更新稿)、2014年9月的ESC/EACTS心肌血运重建指南。本文主要从药物涂层球囊的操作细则及注意事项进行详细的介绍。 病变的预处理 使用传统球囊进行预扩张，即在使用DCB之前，一定要对病变处进行充分预处理，药物涂层球囊并不是直接物理解除病变狭窄的工具，而是输送药物的工具，因此需要使用传统的球囊进行充分的预扩张，不能将药物涂层球囊作为解除狭窄的工具。并且结合预处理的情况，再决定下一步是否继续采用DCB治疗策略。冠状动脉造影观察发现，大约有20–40 ％经皮内腔冠状动脉血管形成术（PTCA）后发生血管夹层[1]。根据国家心脏、肺和血液研究所的分类系统（NHLBI 分类）对夹层进行分类，对A和B两种类型的夹层比较研究显示，与没有冠脉夹层发生的人群比，有冠脉夹层人群的病死率并没有明显增加。然而，在单独球囊血管形成术后，C-F类的夹层将导致短期和长期并发症的发生率明显增加[2]。 根据冠状动脉夹层的形态学特点及严重程度，目前统一按照美国国立心肺血液病研究所（NHLBI）标准分为A-F共6型（见图1），旨在评价冠状动脉夹层的预后并对治疗提供依据。 A型：管腔内少许内膜撕裂透亮影，少量或无造影剂滞留。 B型：由透X线区分开2个平行管腔，少量或无造影剂滞留。 C型：冠状动脉管腔外有造影剂滞留。 D型：冠状动脉管腔呈螺旋形造影剂充盈缺损。 E型：内膜撕裂伴持续的造影剂充盈缺损。 F型：内膜撕裂伴冠状动脉完全闭塞。 A型和B型轻微夹层不用处理， 发生率为90％；C-F型夹层需要植入支架， 发生率为10％。  病变预处理被认为是DCB治疗必须执行的初步处理。预处理的主要目的是确定患者是否是与手术相关C-F类型的限流性夹层和促进药物的输送和释放。病变预处理最简单的方法是采用无涂层的半顺应性球囊，球囊与血管比例为0.8-1.0，球囊扩张压力高于命名压力。在一些复杂的病变中，则采用非顺应性的高压球囊或切割球囊，甚至考虑对于钙化病变进行旋磨，同时可附加血管内成像（IVUS、 OCT）或功能性测量（FFR）。 支架内再狭窄 目前针对支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）的治疗手段包括普通球囊的单纯扩张术，再次植入金属支架或药物支架，动脉粥样硬化斑块切除术或血管内短距离放射治疗术。其中药物支架是主要方法，尤其对于长的ISR病变，但再次ISR的发生率仍可达20％。随机临床实验显示DCB对冠脉支架内再狭窄有良好效果。PACCOCATH ISR I和II随访2年的综合分析显示：6个月随访时DCB组与普通球囊组比晚期管腔丢失显著降低（P＜0.01）；再狭窄率分别为6％和49％；主要心血管事件在普通球囊组为46％，而DCB组为11％，且2年随访期间未发生支架内血栓事件，显示DCB良好的安全性和有效性。Unverdorben等[3]将131名ISR患者随机使用紫杉醇涂层球囊和紫杉醇药物支架治疗，结果表明对ISR的治疗，紫杉醇涂层球囊至少与紫杉醇药物支架一样有效，因此治疗ISR时，可以避免再次的支架植入治疗。2010年欧洲心脏病学会的冠脉介入指南推荐DCB作为金属支架发生ISR后的治疗手段之一（Ⅱa类证据）。 对于ISR病变的预扩张首选非顺应性球囊和/或切割球囊进行预扩，也可选择使用传统或半顺应性球囊，长度不长于支架，直径小于参考血管直径0.5mm，球囊/血管直径比率 0.8-1.0，扩张压力为命名压或高于命名压。对于有钙化或硬斑块的Denovo病变，建议使用切割球囊和/或非顺应性球囊进行预扩张，因为它们可以使病变处受力均匀，扩张充分，不容易引起夹层；可以预判药物球囊是否容易到达病变部位。预扩张时，可以适当延长扩张时间10-20秒中，判断患者的缺血预适应状况，压力在8-14atm 之间。如果一次预扩张没有达到满意效果，可以重复2-3次，直到有满意的预扩效果。在充分预扩张后，如果满足以下三种情况可以使用药物球囊治疗术：没有夹层，或者A、B型夹层；TIMI血流III级；残余狭窄＜=30％。如果充分预扩张后，不满足任何以上三种情况之一，则采用其他介入治疗术式进行治疗（药物支架， 裸支架， 可降解支架等）（图2）。 支架内再狭窄的治疗  选择药物球囊与血管参考直径比率为0.8-1.0，不要用手触摸药物球囊部位，不能用生理盐水或其他液体浸泡，要尽可能快的到达病变部位，因为药物直接涂于球囊表面，用手触摸或接触液体容易引起药物丢失；扩张药物球囊时使用适中的压力(通常为命名压 7-8atm)，以避免夹层，因为药物涂层球囊并不是直接物理解除病变狭窄的工具，而是输送药物的工具；推荐药物球囊扩张持续60秒, 至少扩张30s秒以上；避免预处理部位或支架部位与药物球囊之间的地理缺失，确保药物球囊覆盖预处理部位长度并超出边缘各2-3mm ；药物球囊为一次性使用装置，不能重复使用，因为经过30-60秒扩张后药物球囊上的药物已经基本全部释放到病变部位了，重复使用不能达到输送药物的效果。 小血管病变（Small coronary vessels，SVD） 小血管通常是指直径在2.0-2.8mm之间的血管，在经皮腔内冠状动脉介入治疗（PCI）后，小血管病变发生再狭窄是一个仍未解决的问题。PICCOLETTO的研究[4]共有57位SVD（＜2.8 mm）的患者被随机分到Dior DCB组或药物涂层TAXUS Liberte支架组。主要终点是随访6个月时狭窄直径的百分比，其中Dior DCB组的直径的百分比为43.6 ％比TAXUS Liberte´ DES组的24.3 ％高（p = 0.02）。BELLO的试验[5]是目前DCB和DES比较的最大临床随机试验。总共有183位SVD（＜2.8 mm）再次病变的患者被按1：1的比例随机分到DCB组（意大利）或TAXUS组。结果显示晚期管腔丢失（(late lumen loss, LLL）DCB组（0.09 ± 0.38 mm）优于TAXUS 支架组（0.30 ± 0.44 mm）（p = 0.001）。DES治疗组与DCB和BMS联合治疗组的LLL相似 （n = 15，0.37 ± 0.51 mm, 与DES比较p=0.59），而单独DCB治疗组的LLL最低，为0.03 mm。DCB治疗组的再狭窄和MACE发生率为10％，而TAXUS 组为16 ％（p = 0.25）。 冠状动脉小血管疾病  在冠状动脉直径为2.0-2.8mm的SVD中，其病变部位应首先采用传统球囊进行预扩张。建议采用球囊与血管直径比为0.8-1.0（≥12 atm）。随后在没有夹层剥离或严重回缩情况下进行DCB扩张，且DCB的范围要比传统球囊扩张区域两端长2-3mm，在常压下膨胀至少维持30秒，推荐60s。假如有限流性的夹层剥离（NHLBI分类等级为C–F）和/或传统球囊预处理后残余狭窄≥30 ％，则选择DES植入治疗或在DCB膨胀后进行BMS支架植入术，注意避免发生扩张区域地理性缺失的出现（图3）。 分叉病变 PEPCAD V研究[6]探讨了药物球囊在分叉病变中应用的安全性和有效性。这项研究共入选了28例左冠状动脉分叉病变的患者，先对主支和分支血管应用药物球囊充分扩张，然后在主支植入裸金属支架，当分支血管血流小于TIMI III级或残余狭窄≥50％时才对分支植入裸金属支架，术后即刻造影显示主支的最小管腔直径从0.80±0.39mm增至2.56±0.44 mm(p＜0.001)，分支的最小管腔面积由1.00±0.46 mm增至1.87±0.35 mm(p＜0.001)。主支的直径狭窄率由73±13％降至15±9％(p＜0.001)，分支的直径狭窄率由59±19％ 降至23±11％(p＜0.001)。随访9个月后，主支血管的晚期管腔丢失及最小管腔直径分别为0.38±0.46 mm、2.2±0.60 mm，分支血管的晚期管腔丢失及最小管腔直径分别为0.21±0.48 mm、1.7±0.44 mm，有2例患者出现分支无症状的再狭窄病变，1例患者出现主支血管再狭窄病变并行靶血管重建，2例患者出现晚期支架内血栓，随访过程中无患者死亡。 DCBIUT注册研究[7]共入选了20例分叉病变的患者，他们应用药物球囊对主支和分支血管进行充分扩张，然后再按照必要性支架植入术的原则，对主支行支架植入术，结果显示手术即刻成功率为100％，术中无分支血管急性闭塞或必需植入支架，4个月随访过程中，无急性心脏缺血事件发生。 对于涉及到分叉病变血管（详见图4），步骤1：主分支（MB）的预扩张和/或侧分支（SB）常规球囊形成术。选择球囊血管直径比为0.8-1.0和常规压力或如果存在残余狭窄，选择高压力（16-20atm），球囊的长度应该与狭窄的长度一致。步骤2，结果评估。评估是否夹层剥离或根据NHLBI分类法为A和B的夹层剥离。是否主分支的残余狭窄＜30％或侧分支的残余狭窄＜75％和TIMI流量小于III级，如果没有继续步骤B，否则继续进行步骤A。步骤A：应用DCB治疗侧分支（SB），DCB扩展到主分支以内的4-5mm及远端超出预扩张区域的2-3mm，球囊血管直径比例为0.8-1.0，采用8-10atm的压力，至少维持30秒。现在继续采用DCB治疗主分支（MB），以相同的方法将球囊覆盖扩展到预扩张区域两端的2-3mm。步骤B：如果对SB和MB的结果不满意，采用主支DES和必要时分支支架置入术。如果是仅是SB的结果不满意，SB将置入支架，主分支内通常也无法避免支架，如果分支支架对主支无影响，主支采用药物球囊也是一种选择。如果对SB和MB进行支架植入术，如果SB的植入的支架对MB没有造成损伤，则MB可以仅选择DCB治疗。如果仅是对MB的结果不满意，则对MB进行DES治疗，而SB进行标准方法治疗，MB置入DES前对分支行DCB治疗。在MB支架置入之后，一般情况下需要进行球囊对吻扩张。然而，如果主支支架未影响分支，根据步骤2 标准其结果可以接受，则不需要再进行分支球囊扩张。 分叉病变  在出现严重的冠脉夹层（NHLBI 分类等级 C–F）或TIMI流量<>< p=''><> 至今为止仍未有关于DCB和DES联合治疗分支病变方面数据的报道。然而，DES在主分支病变的应用和DCB在分支病变的应用似乎是很合理的，我们正在进行的研究结果表明此种方案具有良好的治疗效果。 结合国际使用经验与目前DCB在中国临床应用情况，DCB的主要使用原则有四点： 1、使用“DCB only” 策略可以达成最佳的结果： 即在手术过程中，如果DCB治疗后已经达到满意的效果，而不用补救性植入支架，则有利于血管自身恢复，从而达到远期安全有效的结果，使患者长期显著获益； 2、使用传统球囊进行预扩张（病变准备）： 即在使用DCB之前，一定要对病变处进行充分预处理。结合预处理的情况，再决定下一步是否继续采用DCB治疗策略； 3、在术中，如果要使用BMS，必须确保避免“地理性缺失”：结合之前PEPCAD I[8]的使用经验，如果在DCB使用后出现严重夹层，需要补救性植入BMS，这时要选择BMS的长度小于DCB的长度；或者如果植入的BMS长度大于之前使用的DCB，则需要在植入BMS之后，再次使用新的DCB以确保病变处与BMS覆盖处都有DCB药物的作用； 4、药物涂层球囊并不是直接物理解除病变狭窄的工具，而是输送药物的工具。 术中DCB治疗时一般注意事项包括： 不要用手触摸药物球囊部位，不能用生理盐水或其他液体浸泡，因为药物直接涂于球囊表面，用手触摸或接触液体容易引起药物丢失； 选择药物球囊与血管参考直径比率为0.8-1.0，要尽可能快的到达病变部位； 扩张药物球囊时使用适中的压力(通常为命名压 7-8atm)，以避免夹层，因为药物涂层球囊并不是直接物理解除病变狭窄的工具，而是输送药物的工具； 推荐药物球囊扩张持续60秒, 至少扩张30s秒以上； 避免预处理部位或支架部位与药物球囊之间的地理缺失，确保药物球囊覆盖预处理部位长度并超出边缘各2-3mm ； 药物球囊为一次性使用装置，不能重复使用，因为经过30-60秒扩张后药物球囊上的药物已经基本全部释放到病变部位了，重复使用不能达到输送药物的效果。 对于特殊情况患者需要注意： 对于心功能不好的患者，RCA 近端，LAD开口及近端的病变，若患者能够耐受，扩张时间以30秒为宜； 药物球囊治疗ISR出现严重夹层后，需要裸支架补救性治疗，并避免地理性缺失。 DCB治疗后抗血小板策略注意事项： 单纯使用药物球囊术后双抗治疗为3个月，如果联合支架治疗，按照支架治疗的双抗治疗要求给药； 如果短期内需行外科手术治疗，且单纯使用药物球囊，可以考虑缩短双抗治疗时间为1个月。 快速发展的介入治疗新技术，如使用可降解聚合物基质的DES，无聚合物基质的DES，完全可降解支架、DCB等，都为目前介入治疗领域的挑战提供了新的治疗策略。DCB目前不能取代DES的地位，与DES相比其有一些无可比拟的优势：可以避免再次植入支架；没有多聚物涂层的炎症刺激可以减少再狭窄和晚期支架内血栓的发生。临床证据也显示，DCB治疗ISR效果确实，对于合适的患者完全可以代替支架植入。DCB治疗小血管病变、分叉病变以及一部分冠脉血管原发病变也有较好的效果，值得深入探讨。严格把握DCB适应症，按照操作流程细致操作，必将使更多的患者获益。 |
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