异位骨化的发生机制

　　异位骨化（Hoterotopic Ossification, HO）作为中枢神经疾病的并发症，最早于1918年被Dejerine 描述，之后于1968年，Roberts[2] 对脑外伤后关节周围HO做了较为全面的报道，引起了临床医生的重视。异位骨化是指在软组织中出现具有正常骨结构的骨组织，即成熟的板状骨结构（lamellarbone），多发生于关节周围。需要强调的是，临床上往往把异位骨化与骨化性肌炎（myositisossificans，MO）或异位钙化（ectopic calcification，EC）相混淆，这是不正确的。骨化性肌炎是指在肌肉组织内出现钙盐沉积，而异位钙化则指在其它软组织结构内或周围出现矿物化（mineralization）或石灰样沉积（calcium deposit）。骨化性肌炎又可分为局限性、进行性和局部创伤性三种。跟腱末端病钙盐沉积、肩袖钙化、后纵韧带钙化均属于异位钙化的范畴。

　　HO 有成熟的板层骨、松质骨、骨髓腔、滋养血管，以及少量的造血功能和肌纤维薄膜等类似正常骨的结构，其周围软组织水肿、增生、肌肉坏死和骨质疏松是异位骨化的继发性反应，而不是原因。HO 往往位于关节周围的肌群或韧带的间隙，而不是侵袭到这些组织内[3,6-8]；即使包绕正常的肌肉、肌腱、神经血管等，将异位骨化切除后，这些组织结构仍基本完整，而骨化性肌炎或异位钙化往往侵及组织本身。因此，异位骨化、骨化性肌炎、异位钙化是不同的概念。关于HO 发病机制研究较少。

　　病因及发病机制

　　HO 的发病原因及机制仍不清楚，多发生于脑外伤、脊髓损伤、烧伤或关节创伤的患者。HO 的形成必须具备3 个条件：成骨的前体细胞、诱导因素和适宜的骨形成环境。典型的异位骨化往往先形成成熟的包壳，目前认为HO 的成骨细胞起源于软组织的间充质干细胞。尽管HO 的发生机制仍不十分清楚，但目前有下列理论假说。

　　1. 遗传学说：某些个体在HO 方面存在基因倾向，比如研究表明有的HO 患者存在骨形态发生蛋白（BMP-4）的过表达现象，强直性脊柱炎患者也易患异位骨化。该机制可部分解释为何并非所有外伤患者都出现HO。

　　2. 微小外伤学说（microtrauma）：脑外伤、脊髓损伤患者，创伤后关节功能障碍的患者，肢体痉挛或康复治疗时反复的被动活动会造成关节周围软组织的微小损伤，导致反复出血机化，引发HO。研究表明肢体痉挛与HO 有强烈的相关性[7]，痉挛应力大的关节周围容易发生HO。

　　3. 神经系统调节异常学说：脑外伤患者，由于中枢神经和交感神经系统调节异常，导致骨吸收和形成失衡，比如肌钙蛋白水平降低等，造成机体骨代谢异常。脑损伤患者的骨痂愈合往往是从包壳开始成熟。

　　4. 局部微循环学说：Lotta 等研究发现，截瘫患者的局部微循环发生改变，导致关节周围软组织缺氧，可能与HO 得发生有关。

　　5. 其它：感染学说、长期制动学说、局部血肿机化学说、中枢神经损伤后过度换气学说。

　　关于HO 的发生率，多数研究报道为10％～20％。无论是中枢神经损伤性还是四肢创伤性HO，最好发是髋关节，其次是肘、膝、肩，几乎不累及腕、踝、手、足这样的小关节。脊髓损伤患者的HO 极少发生于上肢关节。创伤性HO 可位于关节旁或将关节包绕，而神经损伤性HO 则往往位于关节旁。

　　研究显示男性较女性易患HO，且累及范围也是男性较女性广。因神经损伤引起的HO，儿童的发生率远低于成人，且儿童HO 有的能自行吸收。

　　临床特点和诊断

　　HO 的发生可开始于原始损伤（initial trauma）后的任何时间，甚至数年后，但一般均在伤后4～12 周，高峰时间为伤后2 个月，一般不超过6 个月[6, 31]。最初的表现主要是关节周围软组织和肌肉的急性炎症，即肿胀、疼痛、发热、皮肤红斑和关节活动范围减少。这时，临床上往往与肢体深静脉血栓难以区别，要警惕。

　　碱性磷酸酶（AKP）一般在HO 出现临床表现前的7 周内升高[10]，出现局部症状3 周后超出正常，5 个月后渐趋正常。针对AKP 在HO 早期诊断中的意义，争论较多，有学者认为[32]AKP 对于HO 的早期诊断几乎没有帮助。

　　X 线平片、MRI、CT 也很难早期诊断HO，但有学者认为[33-35]超声波对于早期诊断HO 有重要临床意义。笔者认为，针对脑外伤、脊髓损伤和关节创伤的患者，要预想到HO 发生的可能性，密切的临床观察和综合判断是早期诊断HO 的关键。

　　对HO 临床诊断、治疗、预后判断有指导意义的分级，比较公认的有三类：Brooker的X 线HO 分级；Garland 脑损伤分级 ，该法对判断HO 发生或复发的倾向有意义；Hastings和Graham 的肘关节HO 功能分级 。

　　表1 Brooker 异位骨化X 线分__级

　　分级 定义

　　Ⅰ 出现骨岛

　　Ⅱ 异位骨距对侧间隙＞1cm

　　Ⅲ 异位骨距对侧间隙＜1cm

　　Ⅳ 关节强直

　　注：该分级最初是针对髋关节HO 提出的，现在也被用于评价其它关节的HO

　　表2 Garland 脑损伤分级

　　分级 定义

　　Ⅰ 轻度丧失认知和自主运动能力

　　Ⅱ 轻度丧失认知能力，中度丧失自主运动能力

　　Ⅲ 轻度丧失认知能力，重度丧失自主运动能力

　　Ⅳ 中到重度丧失认知能力，轻到中度丧失自主运动能力

　　Ⅴ 中到重度丧失认知能力，重度丧失自主运动能力

　　注：自主运动能力的丧失，轻度指借助或不借助辅助能独立行走，无肢体痉挛或痉挛仅累及一个肢体；重度指行走需借助辅助具，中等严重程度的偏瘫或轻度四肢瘫；重度指日常生活和移乘需要最大介助，重度偏瘫或轻度四肢瘫。

　　表3 Hastings 和Graham 肘关节功能分级

　　分级 定义

　　Ⅰ 存在异位骨化，但不影响功能

　　Ⅱ 存在异位骨化，部分影响功能

　　Ⅲ 异位骨化导致关节僵直

　　注：按屈、伸、旋转受限，又可以分为三个亚型。

　　治疗

　　至今为止，尚没有大家公认的可以预防异位骨化发生的措施，但不否认以下方法有一定的预防作用。首先是口服吲哚美辛类非甾体消炎镇痛剂，这类药物主要是通过抑制间充质干细胞分化为成骨细胞以及抑制前列腺素介导的创伤后成骨反应，从而抑制HO 的发生；其次是放射疗法，通过杀死成骨细胞的前体细胞抑制成骨反应。研究已经证实，上述2 种方法，尤其对人工髋关节置换术后HO 的发生有较为肯定的抑制作用。第三，借助运动疗法改善关节ROM 时，要遵循轻柔无痛的原则（gentle and pain-free range），比如在尽可能解除痉挛和不引起疼痛的前提下进行CPM 训练等，可能对预防HO 有作用，这已得到动物实验研究的证实，但仍有待相关的临床研究。

　　已形成的HO，特别是导致关节功能障碍甚或强直时，手术切除是关节功能康复和重建的唯一选择。脑外伤后（traumatic brain injury, BTI）四肢关节发生异位骨化是临床常见现象，出现HO 后，什么时间进行手术切除合适呢？一般认为是HO 成熟之后。HO 成熟的判断指标包括AKP水平恢复正常；HO 出现1～1.5 年；X 线平片显示HO 之包壳骨质致密，界限清楚。但有研究发现，当AKP 水平正常时，HO 仍可能处于活动期；反之，AKP 可能保持高水平达数年之久。因此，不能简单地把AKP 水平作为HO 是否成熟的结论性指标，应根据临床综合表现判断。原则是神经损伤病情稳定、主动运动恢复较好、血浆AKP 水平基本正常、X 线平片显示HO 界限清晰，此时应尽早切除[3, 10, 40]。等待时间越长，即关节被固定或活动受限时间过长，会导致关节软骨退化、骨质疏松、关节周围组织退变严重，HO 切除后易出现关节疼痛、骨折，康复所需时间也更长。临床研究发现不同类型的损伤病情稳定所需的时间也不同[6]，损伤类型与手术切除HO 的时间选择之间存在密切关系，一般的原则是：创伤性HO 为6 个月，脊髓损伤性HO 为12 个月，脑外伤性HO 为16 个月。

　　脑损伤本身并不是HO 切除的禁忌症，即使患者自主运动完全没有恢复或恢复较差，从卫生护理与防止褥疮等角度考量，也应该尽早进行关节周围HO 的切除，改善关节活动度和患者的姿势。

　　需要特别强调的是，尽管HO 的手术切除从解剖结构上为改善关节活动范围提供了支持，但因为这类患者所需要的康复时间长，所以在临床实践中，患者家属是否能够从人力、经济、时间三方面对功能康复治疗给予积极、持久的支持，是决定关节最终功能的重要因素。手术切除HO 后，局部充分引流、加压包扎防止积血和死腔形成、尽快在患者耐受范围内开展轻柔被动牵引等运动康复、鼓励患者完成力所能及的动作等，也是影响关节功能康复的不可忽视的因素。

　　由于HO 一般均位于组织间隙，且有完整的包膜，所以手术时只要操作仔细，完整切除HO 并不十分困难。髋关节一般采用前外侧或外侧手术入路，膝关节则要根据HO 的位置决定，而肘关节手术入路的选择依次为后正中、外侧柱、内侧，前侧入路极少用。当HO 的范围较广并将关节的正常骨结构包绕时，手术切除时的要点是首先要找到关节正常的骨性结构，并以此作为判断切除范围是否正确的解剖标志；必要时可术中拍X 线片确认，以免切除不足而不能充分解放关节，或切除过多损伤到正常骨结构甚至造成骨折。

　　总之，尽管手术切除HO 已经成为大家公认的恢复受累关节活动范围的有效方法，但在手术适应证的选择、手术技巧（包括入路）、切除范围和术后康复等方面仍存在诸多问题，有待进一步研究，尤其缺乏大样本、长期随访的临床资料。

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