 （摄于北海公园） 【引用本文】 王秋菊, Arnold Starr. 听神经病：从发现到渐入精准[J]. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2018, 53(3): 161-171. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-0860.2018.03.001. 王秋菊 Arnold Starr 解放军总医院 解放军医学院耳鼻咽喉头颈外科 解放军总医院耳鼻咽喉研究所 Department of Neurology The University of California (Irvine) 听神经病/听神经失同步化(auditory neuropathy/auditory dys-synchrony, AN/AD)，又称听神经病谱系障碍(auditory neuropathy spectrum disorder, ANSD)，是一种特殊的听觉功能障碍疾病，临床主要表现为患者可以听到声音却不能理解其语义，患者的听觉时域处理功能下降，言语识别率与纯音听阈不成比例的下降。听神经病的诊断标准为毛细胞的功能正常——耳声发射（OAE）和/或耳蜗微音器电位（CM）可引出，而听神经功能异常——听性脑干反应(ABR)异常或全部消失，同时多可伴有中枢或周围神经病变。从Spoendlin[1]和Hallpike[2]等报道的遗传性神经系统疾病和特殊的听力损失的病例到1991年Starr描述的1例低频听力损失伴有言语交流困难的患者[3]，近40年来历经了从发现到命名以及逐渐阐释其病因、病理机制的发现过程。1996年，Starr提出这种类型的疾病可称之为听神经病[4]，20年来，听神经病也逐渐成为耳科学领域国际研究的难点和热点。听神经病是导致婴幼儿及青少年听力言语交流障碍的常见疾病之一，约1/7 000的新生儿存在听神经功能异常，占儿童永久性听力损失的10%[5]。目前对听神经病的认识经历了从临床特征分析、听力学诊断与鉴别分析、心理声学及电生理学检测、遗传代谢机制研究到渐入精准的分型诊断与干预阶段。 动态发展认识听神经病 自20世纪70年代，随着ABR和OAE等客观检查在临床的应用，逐渐将听神经功能异常性疾病从传统的感音神经性聋中区分出来，伴随听神经异常的听力损失可表现为听觉时域编码的异常，从而影响声音的定位、言语识别率和噪声中声音信号的识别。20世纪80年代，已有对听神经病症状的描述，有报道少数患者的ABR波形或阈值与其纯音测听结果并不吻合的现象。直到1991年，Starr报道了1例低频听力损失、ABR消失而CM与OAE正常的患者[3]。1992年顾瑞等[6]报道了16例双侧感音神经性听力损失患者，言语识别率与纯音听阈明显不成比例，ABR无法引出或显著异常，诊断为低频中枢感音神经性耳聋。1996年Starr等[4]随访追踪了此类疾病并首次提出“听神经病”这一概念。随着关于听神经病的报道和研究逐渐增多，人们逐渐认识到该病的病变部位并不限于听神经，还可位于内毛细胞、突触以及螺旋神经节等部位，故有学者建议采用“听神经病/听觉失同步化”来命名。2008 年，在意大利科莫举办的新生儿听力筛查国际会议上，召开了婴幼儿听神经病诊断及处理指南和相关热点问题专题研讨会，将这类疾病统称为听神经病谱系障碍。2015年Rance和Starr[7]发表文章认为，“谱系障碍”常被用于描述一些病因不明，缺乏客观评价的疾病，如自闭症等，但听神经病的病因已逐渐清晰和明确，不适宜用“谱系障碍”诊断该病，建议仍延用“听神经病”的临床诊断。2017年国际耳内科医师协会在瑞典组织召开了第二届国际听神经病论坛，与会专家认为临床上应用“听神经病（auditory neuropathy）”这一诊断名词，有助于患者理解和认识本疾病，有助于诊断的一致性，也适用于围绕该病开展的致病机制的研究以及更为广泛而深入的探讨，同时也便于进一步推动临床指南的修订与实施。 听神经病是一种与遗传和环境因素密切相关的疾病。早期由于多为散发病例，学者们多关注于临床病例的发现、听力学诊断与鉴别诊断以及新生儿期及围产期高危因素，如新生儿高胆红素血症、新生儿缺氧、病毒感染等病因学机制的探讨。21世纪初，随着人类基因组计划的完成和高通量测序技术的快速发展，听神经病的遗传因素逐渐被揭示出来，分子遗传学研究逐渐成为探索听神经病发生机制以及确定不同类型听神经病的重要手段。1999年OTOF基因由Yasunage等[8]首先发现，2003年Kelley等[9]在4个非综合征型隐性听神经病家系中鉴定出OTOF基因是这4个家系的致病基因，从而确立了第一个与非综合征型听神经病相关的致病基因。目前至少发现17个与听神经病发病相关的基因，包括与非综合征型听神经病相关的OTOF、PJVK、DIAPH3，与综合征型听神经病相关的PMP22、MPZ、NF-L、NDRG1、GJB1、GJB3、OPA1、TMEM126A、FXN、TIMM8A、WFS1、AIFM1基因以及线粒体突变12rRNA(T1095C)和MTND4 (11778mtDNA)[9-24]。目前，新的致病基因还在不断发现中。 听神经病的诊断标准 目前听神经病诊断通用标准为：ABR缺失或严重异常，OAE或CM可引出。ABR反映了听神经病通路的同步性异常，CM说明外毛细胞功能存在，上述两个条件的同时出现是确诊听神经病的必要条件，也是听神经病区别于感音神经性聋的特征性表现。结合ABR、OAE和CM检查，可确定外毛细胞、听神经及听觉通路上一个或几个环节是否存在病变。但听神经病患者存在很大的个体化差异，部分患儿的听力有可能恢复，也可能保持长时间稳定，还可能进一步恶化。特殊类型的患者还可表现为暂时性听神经病、单侧听神经病、温度敏感性听神经病等不同的临床表现[25]，因此，目前要从听力学、心理物理学、影像学、基因学等多个层面诊断听神经病。 一、听神经病的临床听力学诊断标准[26] 听神经病患者的神经放电方式异常会引起声音时域信号的异常感知。健康人的时域信息编码是精确而稳定的（变化敏感度＜50 μs），不受耳蜗感受器缺失的影响，而听神经病患者的时域信息编码严重异常，表现为一系列现实中的听觉障碍。婴幼儿、青少年及成人听神经病的临床听力学表现和诊断方式各有不同。 婴幼儿听神经病：是指在婴幼儿期（3岁以内）被确诊的听神经病。患儿常常通过了常规的新生儿OAE听力筛查，复筛和诊断型OAE亦正常，同时检测CM亦可正常引出，但ABR常常表现为无明显分化的波形或严重异常。 青少年和/或成人听神经病（亦或迟发型听神经病）：是指在青少年期或成人阶段逐渐出现听力言语交流障碍，表现为能够听到声音但不能理解语言，临床检查发现ABR未引出或波形分化差，OAE多表现为正常或轻度改变，纯音测听为轻度、中度到重度听力损失，言语识别率与纯音听阈不成比例地下降，声导抗为A型鼓室图但声镫骨肌反射消失或阈值升高，影像学检查可排除蜗后占位病变。 听神经病的临床听力学诊断标准：①ABR：均引不出或波形严重异常。②OAE或CM：多数正常，代表外毛细胞功能存在。③声导抗：鼓室图正常，镫骨肌反射消失或阈值升高，提示中耳结构正常而神经传导通路存在异常。④纯音测听或行为测听：表现多样，以低频减退为主，主要累及125～1 000 Hz，多表现为轻、中度听力损失。⑤言语识别率：不成比例地低于纯音听阈，患者多主诉能听见声音，但理解声音信息内容的能力较差[27]。⑥前庭功能：多数患者不伴有眩晕病史，但眼震电图（ENG）可显示单侧或双侧半规管麻痹或功能降低，前庭诱发肌源性电位（VEMP）多无法引出或潜伏期延长、阈值升高。ENG与VEMP 联合应用，应作为听神经病患者的常规检测项目之一[28]。⑦耳蜗电图：常规外耳道记录（-SP）或圆窗记录（+SP）一般表现为SP/AP比值异常。如果SP和AP均正常，提示病变部位位于突触后听神经近端；-SP正常，AP幅度明显低于正常或缺失，提示突触前内毛细胞功能异常；-SP和AP均消失，但可记录到一个类似潜伏期延迟、幅值增大的SP异常正电位，提示突触前病变，可能主要为神经递质释放异常。⑧失匹配负反应（mismatch negativity, MMN）：听神经病患者与正常人相比MMN潜伏期显著延长，而MMN潜伏期与言语识别能力呈部分负相关，因此MMN潜伏期在预估听神经病患者言语识别能力方面有一定意义。⑨多频稳态反应（ASSR）：青少年或成人听神经病患者ASSR阈值同纯音听阈之间存在明显的不一致性，显著差于纯音听阈，平均高44 dB以上；婴幼儿听神经病患者虽然ABR引不出反应，但仍可引出ASSR反应，与同样ABR引不出反应的极重度感音神经性聋患儿相比，其ASSR反应阈明显低于（实际听力好于）极重度感音神经性聋患儿[29-30]。 二、听神经病的心理物理学特点及提示 听神经病患者的心理物理学测试不能区分突触前和突触后病变，因为二者都在一定程度上均影响了时域信息处理过程，但心理物理学测试结果有助于鉴别听神经病和感音神经性聋。 1.声源定位能力的改变：正常人可辨别最小达3°的声源方位差别，而听神经病患者对声源方位的差异辨别甚至达不到90°。 2.时间分辨率变差：听神经病患者追踪快速变化信号的能力降低。对于连续声信号中静音间隔的识别，听神经病患者比健康人需要更长的时间间隔或更多次的间隔。对于快速变化的信号幅度，多数听神经病患者不能识别10 ms以内的变化，而正常人可追踪到2 ms以内的幅度变化。对于上述这两个时间分辨率指标，听神经病患者远差于感音神经性聋患者。其时间辨别能力的损伤为听神经病的诊断和干预提供了新的研究思路[31]。言语信号是短时间内间隔停顿较多、幅度变化较快的信号，所以听神经病患者的言语识别率受到很大影响。研究表明，听神经病的间隔觉察（gap detection）阈值与最大言语识别率之间呈负相关，阈值越大，言语识别能力越差[32]。 三、听神经病的基因学诊断及临床指导意义 对听神经病的基因学研究为发现不同表现类型的听神经病及明确其病因做出了重要贡献，目前共发现17个听神经病相关的基因，包括OTOF、PJVK、DIAPH3、AIFM1、PMP22、MPZ、NF-L、NDRG1、GJB1、GJB3、OPA1、TMEM126A、TIMM8A、WFS1、FXN及线粒体基因突变12S rRNA (T1095C)和MTND4 (11778mtDNA)[24]。由于听神经病尚处于WHO罕见病范畴（发病率0.65‰～1‰），家族聚集性发病情况并不多见，目前除发现OTOF基因在婴幼儿听神经病中有较高的突变频率[33]，AIFM1基因在迟发型男性听神经病中有较高的突变频率外[23]，其他基因尚未发现在听神经病患者中的高频率和热点突变。因此，临床上建议应用二代测序技术检测听神经病患者的致病基因，而致病基因的解读与临床意义的阐释也是目前面临的主要挑战，要结合美国医学遗传学与基因组学学会（The American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG) 指南、人类表型标准术语（Human Phenotype Ontology, HPO）和在线孟德尔遗传（Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM）术语以及常用的基因变异解读数据库（包括人群数据库、疾病数据库、其他特殊数据库、序列数据库）筛选合适的候选致病基因[34]。 四、听神经病累及的病变部位的精细分类 近20年来，随着对听神经病的听觉生理与遗传学病因的研究及临床病例特征的积累，可将听神经病进行更加精细的分类，图1显示了不同类型听神经病的发病原因及受累部位，精确到：①累及内毛细胞本身的突触前病变；②累及内毛细胞带状突触的突触前病变；③累及无髓鞘听神经树突的突触后病变；④累及螺旋神经节细胞的突触后病变；⑤累及有髓鞘神经轴突的突触后病变。
 图1 不同类型听神经病的发病原因及所累及的听觉传导通路上的不同部位 FRDA：遗传性共济失调；CMT：腓骨肌萎缩症。（本图参考文献[7]绘制，绘图：齐悦） 不同病变部位听神经病的电生理特征 一、听神经病的病变部位与典型电生理特征 Starr和Rance教授依据听觉电生理机制对听神经病进行分类，结合基础研究与临床检测结果，将听神经病定位在听觉传导通路的不同部位（表1）[7]。  由表1可以看出听神经病的发病机制与不同病变部位以及不同致病因素相关，并由此产生了不同表型的听神经病，其电生理检查亦各具特点。因此，理解听神经病不同部位病变的致病机制，有助于精准地开展临床干预和治疗。 二、听神经病相关的突触前机制 1.耳蜗内毛细胞功能异常/缺失：耳蜗内毛细胞连接着感受器和听神经，内毛细胞丢失或异常会引起感受器SP的振幅减小或缺失，从而导致听神经活性降低。听神经病的特殊性在于外毛细胞功能正常，因而可记录到OAE/CM。Amatuzzi等[35]报道了早产儿中由于耳蜗内毛细胞选择性丢失所导致的ABR异常。动物实验亦证明，相对于外毛细胞，内毛细胞对持续缺氧更加敏感[47-48]。然而在成人颞骨切片中并未发现上述单独的内毛细胞缺失现象。 2.内毛细胞带状突触神经递质释放异常：可导致ABR异常，是新生儿期耳聋的重要原因之一。典型的客观检查结果表现为ABR异常或缺失，耳蜗电图SP正常，但CAP异常，说明听神经终端活性降低或激活时间改变。与带状突触神经递质释放异常相关的致病基因为OTOF基因[49]。OTOF基因的特殊突变携带者在无发热时表现为相对正常的“听觉”，但一旦体温升高，就会出现严重的听力损失，CAP和ABR均消失，表现为温度敏感性听神经病。其核心致病机制为OTOF突变导致内毛细胞内Otoferlin蛋白水平下调，当体温升高后，Otoferlin蛋白降低，囊泡分泌减少，神经递质不能正常传导，从而导致ABR异常及听力损失[50]。 三、听神经病相关的突触后机制 伴随着听神经的走行，听神经功能异常可发生在耳蜗内无髓鞘的树突、有髓鞘的树突、中心轴突以及有髓鞘的螺旋神经节细胞等多个部位。位于这些部位中听神经纤维和神经节细胞的缺失可导致听信号传入同步化信息的整体振幅降低，即出现听神经同步不良。 1.树突神经末梢病变：耳蜗内听神经末端是无髓鞘的，与内毛细胞的突触相连接。树突神经末梢沿着基底膜走行，其数目、大小因与毛细胞相对位置的不同而不同。树突神经末梢病变的电生理表现与带状突触病变相似：反映内毛细胞功能的SP正常，但神经反应（CAP）异常。Santarelli等[39]报道了1例树突状神经末梢异常的患者（OPA1基因突变所致），表现为高刺激声强的-SP潜伏期延长、振幅降低，ABR缺失或异常。这种树突神经末梢病变也可能是老年性聋的发病机制之一。Liberman[51]等报道了噪声所致树突损伤的动物实验，发现由于神经递质释放过多，树突肿胀、与内毛细胞突触的连接减少，螺旋神经节细胞逐渐减少，ABR的I波波幅明显降低，但V波无明显改变。这种由于噪声暴露或老化作用导致的病变曾被称为“耳蜗神经病”，现已用“隐性听力损失”一词来描述这些听阈正常但感知障碍的听神经树突等一系列病变[52]。 2.轴突神经病变：是由于听神经和脑干神经纤维活性降低而产生的病变，耳蜗毛细胞的功能未受累。该类患者传入神经可有不同程度的减少，表现为CAP及ABR的振幅降低或缺失，而SP正常。Friedreich共济失调是一种遗传性退行性变，可致周围神经和颅神经的神经纤维减少，几乎所有患者在发病过程中均表现出听神经病的症状。Rance等[20]发现Friedreich共济失调患者ABR的V/I波振幅比下降，与听神经的轴突减少相符；Santarelli等[53]发现Friedreich共济失调患者SP潜伏期正常、振幅下降、CAP缺失，说明该病也有可能存在内毛细胞的缺失，导致树突末梢去极化减少。 3.螺旋神经节细胞病变：耳蜗内有约25 000个双极螺旋神经节细胞，其活性容易受到包括高胆红素血症在内的许多不良代谢因素的影响[43]。黄疸合并听神经病患者ABR缺失，SP正常（提示内毛细胞功能正常），CAP消失代之以低幅值的持续负波，说明神经树突反应性降低[54]。 4.髓鞘病变：部分听神经病患者由于脱髓鞘作用出现了神经同步放电减弱。正常的听神经纤维，其内在的长度是恒定的，而再生的脱髓鞘纤维可使神经纤维的恒定长度出现轻微变化，从而对神经同步性产生不利影响。Charcot–Marie–Tooth I型就是脱髓鞘导致周围神经病的一个例子，患者ABR显示I和III波潜伏期延长，说明从第VIII颅神经到耳蜗核的传递时间延长了，而III波到V波的中枢传导时间正常，表明从耳蜗核到外侧丘系的传导时间是正常的，结果提示脱髓鞘作用使听神经本身受累，而听觉脑干通路未受影响。脱髓鞘病变还可伴发轴突损害， Wynne等[55]评估了1例有神经纤维异常的综合征型患者，发现其ABR振幅降低，I-V波间期延长；当给予重复click短声刺激时，ABR由最初的正常，逐渐变为对后续短声刺激的反应减弱和传导时间延长，说明在重复刺激中发生“传导阻滞”现象，提示听神经轴突的损害。多发硬化与中枢听觉脑干纤维脱髓鞘有关，可表现出很多与听神经病相似的特点，如ABR的I波不受影响，但中枢复合波（III-V波）消失或潜伏期延长，在临床上也要高度重视和关注。 5.听神经发育不全：先天性听神经发育不全，或称蜗神经缺如，可见于外毛细胞功能正常的儿童，可单侧发病亦可双侧发病。影像学检查显示听神经“缺如”或“纤细”。电生理检查，SP可存在（说明内毛细胞数目和功能正常），但典型的ABR和CAP消失。听神经发育不全患者常规1.5T或3.0T磁共振斜矢状位（即听神经横断位）T2图像中，可以观察到听神经比面神经纤细或缺如。 6.听神经传导通路的肿瘤：小脑桥脑角肿瘤如前庭神经瘤和脑膜瘤的患者，由于近端听神经受压，常出现类似于听神经病的听力损失表现。ABR可表现为从波形完全消失到I-V波间期延长等不同程度的异常，部分病例切除肿瘤后ABR可恢复正常，提示神经功能异常是由于神经传导阻滞所致。
遗传性听神经病 一、OTOF基因突变 OTOF基因是第一个确定的与非综合征型隐性遗传性听神经病相关的基因[9]，其编码的蛋白Otoferlin集中表达于耳蜗内毛细胞基底外侧部，是内毛细胞突触前结构的重要组成部分。Otoferlin作为一种钙离子感应器，在内毛细胞带状突触处触发膜融合，从而在突触囊泡的胞吐过程中发挥重要作用[8，56]。OTOF基因突变的个体，其听神经病以突触及突触前型为主，携带该基因突变的听神经病患者人工耳蜗植入可取得较好效果[49]。 基因学研究发现OTOF基因突变为婴幼儿听神经病的主要致病基因之一，在我国患儿中其突变率高达41.2%[31]。此外，国外学者针对该基因也开展了大量的研究，目前，已在西班牙、意大利、巴基斯坦、美国、英国、韩国、法国等近20个国家地区的不同人群中进行了该基因的筛查，共发现突变131余种。在非综合征型耳聋患者（未区分是否为听神经病）中，OTOF基因突变频率在2.3%～6.7%[57-61]；而在确诊的听神经病患者中，OTOF基因突变的携带率在韩国患者中为20%和5.3%，在日本患者中为56.5%，在中国患者中为41.2%和18.2%，巴西患者中为27.3%，在美国患者中为22.2%，提示OTOF基因突变是听神经病的重要病因之一[61-65]。 二、SLC17A8基因突变 SLC17A8基因2002年被首次克隆并命名，编码囊泡谷氨酸转运体3（vesicular glutamate transporter 3，VGLUT3）[66]。VGLUT3的表达及作用机制与Otoferlin十分相似，在毛细胞胞质内的突触囊泡膜上特异性表达，装载胞质中的谷氨酸进入到突触囊泡内。除在中枢神经系统广泛表达外，Slc17a8基因在小鼠囊斑、壶腹嵴感觉上皮细胞、毛细胞传入神经纤维以及在斑马鱼侧线器官和内耳毛细胞中均有特异性表达[67]。该基因缺陷动物模型的临床表现与听神经病十分相似，可能是听神经病的致病新基因。目前，国内外对SLC17A8基因及其编码蛋白VGLUT3的研究多集中于表达分布和动物模型研究，对人类SLC17A8基因筛查的研究较少，有报道在美国一个非综合征型耳聋家系患者中发现该基因的一种有致病意义的错义突变c.632C>T[68]，在韩国的家系中发现c.763+1G>T突变和c.616dupA突变[69-70]。 三、DIAPH3基因突变 DIAPH3基因是第一个发现的与非综合征型常染色体显性遗传性听神经病相关的致病基因，其编码的蛋白质Diaphanous是突触生长的重要调控因子，通过调控神经肌肉接头处突触前膜的肌动蛋白和微管细胞骨架，最终影响突触的生长[12]。Diaphanous蛋白既存在于果蝇的神经肌肉接头处的突触前成分，也存在于其突触后成分。DIAPH3基因突变的个体可上调基因表达，使听神经纤维末梢树突形态发生改变，影响螺旋神经节细胞树突棘的功能，产生迟发性的毛细胞功能损伤[71]。DIAPH3基因于2008年被鉴定为AUNA1家系的致病基因，该基因5’UTR区的c.-172G>A突变明显影响了基因的表达[72]。 四、PJVK基因突变 PJVK基因是与非综合征型隐性遗传性听神经病相关的另一个基因，该基因编码的蛋白质Pejvakin在小鼠耳蜗Corti器、螺旋神经节细胞以及前三级听觉传入通路(耳蜗核、上橄榄复合体、下丘)的神经元细胞中均有表达，故推测PJVK基因突变个体的病变部位主要位于听觉传导通路，影响动作电位的传导及细胞内物质交换，而内毛细胞的功能不受影响，导致的听神经病以突触后型为主[11]。自2006年首次发现并报道PJVK基因至今, 学者们分别在中国、伊朗、摩洛哥、土耳其及荷兰等患者中发现了该基因的10余种突变[72]。 五、AIFM1基因突变 AIFM1基因（又称AIF）编码凋亡诱导因子（apoptosis inducing factor, AIF），是一种定位于线粒体内膜间隙的黄素蛋白。最早AIF是作为caspase-非依赖性凋亡效应分子被发现的，在凋亡损伤时由线粒体转运至细胞核，诱导细胞凋亡。近期研究发现，AIF所包含的NADH-氧化酶结构域具有调节线粒体氧化呼吸链复合物的作用，在线粒体中具有重要的生理功能。内耳免疫染色进一步发现，Aif在小鼠内外毛细胞、螺旋神经节、血管纹及壶腹嵴均有广泛表达，提示其在听觉系统可能具有重要功能。AIFM1基因突变是导致X-连锁隐性遗传综合征型听神经病的重要基因。2006年，王秋菊等[73]在国际上首次命名了X-连锁隐性遗传性听神经病的基因座位AUNX1，将其定位在X染色体Xq23-q27.3区域；2015年，应用全外显子组测序技术，进一步鉴定出AIFM1为该类听神经病患者的责任基因，进一步筛查发现该基因突变导致的听神经病在我国迟发型听神经病患者中比例高达15.53%，部分AIFM1突变患者还具有双侧听神经纤细的MRI表现，且发病年龄多在青春期，提示该基因突变可能导致后天迟发性神经退行性改变，从而产生听神经病及周围感觉神经病的临床表型[74]。 动态发展认识听神经病 一、改善信噪比 理论上，任何能够提高信噪比的方法都可以提高听神经病患儿的言语识别和语言学习能力，所以在结构性或自然语言学习过程中，可以通过减少环境噪声、利用扩音器增加说话者音量、使用FM系统等方法实现信噪比的优化，帮助婴幼儿听神经病患者改善交流能力，但实际效果较为有限。 二、验配助听器 临床上听神经病患者的干预手段主要以助听器和人工耳蜗植入为主。但助听器对听神经病患者的康复效果存在个体差异，是否能使患者最终受益尚有争论。尽管有个别报道认为儿童听神经病患者配戴助听器的受益与耳蜗植入后平均受益水平相当[75-76]，但目前仍然缺乏更有力的证据。 三、人工耳蜗植入 人工耳蜗植入治疗听神经病已有较长历史，听神经病患者的耳蜗植入效果具有多样性。有报道称，耳蜗植入可使大部分语前聋的听神经病患儿言语识别能力有显著提高，但也有一些研究指出部分（约25%）听神经病患者耳蜗植入术后效果不佳，未获得有效的听力改善。耳蜗植入的效果与病变部位密切相关。根据现有研究，突触前听神经病患者显示出和普通感音神经性聋相似的术后获益。突触后病变的患者手术效果各异，但平均差于突触前患者的术后效果。Starr和Rance[7]对不同病因的人工耳蜗植入效果进行了分析比较，详见表2。另外，听神经病患者耳蜗植入前详细的MRI和CT检查非常必要，因为仅有不到10%的蜗神经缺如病例可通过人工耳蜗植入获得言语感知能力改善。 1.突触前听神经病的人工耳蜗植入：突触前听神经病患者表现出较好的术后效果，说明人工耳蜗是直接电刺激至螺旋神经节水平而绕过周围感觉系统。电诱发听性反应（ECAP/EABR）的引出，说明被激活的神经纤维数目增多，放电同步化被加强。内毛细胞缺失或功能异常以及内毛细胞带状突触异常的患者均显示出植入后语言感知和交流能力的改善。 2.突触后听神经病的人工耳蜗植入：突触后患者的耳蜗植入效果各异，体现了病变部位不同、致病机制不同，神经损伤程度多样的特点。最佳效果者的言语识别能力等同于感音神经性聋同等条件的患者，而最差的效果是对电刺激无反应，或能听到声音但无实用听觉能力（表2）。轴突病变、听神经/脑干病变、核黄疸患者的效果通常不佳。  未来研究热点 听神经病是一个将听力学、耳科学和神经科学联系起来的疾病，未来5年听神经病的研究热点可能包括以下几方面。 一、听神经病可作为神经退行性疾病的生物学标记 听觉系统对神经编码疾病具有敏感性，意味着听觉障碍，特别是影响言语识别率的疾病，常常是神经退行性病变患者的首发症状。研究表明，听功能变化能够用来追踪退行性疾病的自然病程。横断面研究显示，Friedreich共济失调和腓骨肌萎缩症的总体严重程度与患者的中枢传导速度（ABR的I-V波的波间潜伏期）、听觉时域编码和言语识别水平有关[21,86-87]，而且这两种疾病的听功能变化反映了疾病的进展情况[87-88]，因此，听神经病可作为这些疾病的一种临床生物学标记。同时，随着隐性听力损失逐渐被发现和证实，将有越来越多的涉及不同病变部位听神经病早期表现的患者被鉴别与发现，由此将逐步确立其生物学标记的地位和重要意义。 二、生物学治疗的临床研究 分子遗传学、细胞及基因治疗的不断进步为听神经病的临床治疗带来曙光。动物实验表明，病毒介导的基因治疗（VGLUT3）可成功恢复遗传性听神经病的病变，目前正进一步优化病毒载体以达到高效和特异性转导[89]。2015年Askew等[90]首次应用基因扩增的方法修复耳聋模型小鼠的听觉功能；近期Nishio等[91]发现SLC26A4基因的表达可防止大前庭水管综合征小鼠的听力波动；Pan等[92]应用一种新合成的病毒载体Anc80，安全有效地将目的基因运送到内外毛细胞，恢复了Usher综合征小鼠的听觉和前庭功能，并进一步证实了该病毒载体的安全性[93]。未来的生物治疗可从分子水平对听神经病进行干预，分别为不同病理机制的听神经病提供精准化的治疗，从而在遗传的本质上消除致病因素，在疾病的不同阶段修正缺陷基因，从根本上改善和解决遗传性听神经病的治疗难题，这也是目前和未来的重要热点研究领域。 三、临床干预的精准化 1.听功能的精准检查：婴幼儿听神经病患者很难完成行为心理学检测，耳蜗植入术前评估是一个重要挑战，故有必要开发客观的听功能检查，为这部分患儿的治疗决策提供帮助[94]。皮层听诱发电位可作为婴幼儿听神经病患者听觉功能的客观检查指标，虽然其ABR缺失或者异常，但一般可记录到稳定的皮层电位。在成人患者中，发现应用声刺激变化（如时间间隔、强度和频率变化）可诱发“声变复合波”，其阈值与行为阈值一致[95-96]，这种方法可拓展应用于婴幼儿听神经病患者听功能（和声放大效应电位）的客观检查，由此预估婴幼儿的真实听力水平。 2.病变部位的精准判断：听神经病患儿的病变发生部位对其耳蜗植入术后的效果至关重要，因此需要更有效的技术手段对病变部位和病情程度进行评估。MRI虽可判断儿童听神经发育不良，但对于听神经病的诊断价值有限。第二代影像技术在观察听神经精细结构（纤维树突/髓鞘程度等）时可提供更大的帮助。弥散张量成像（DTI）是一种通过测量水分子弥散来分析白质结构特征的检测技术，未来有可能应用于听神经病的检查[97]。另外，人工耳蜗植入术前经鼓膜行EABR测试（针形电极放置在鼓岬或圆窗）可为听神经病患者术前评估提供帮助[98]，但这种技术的电流分布具有不可预测性，结果尚不能用于预测术后效果[99]。 3.干预手段的精准决策：人工耳蜗植入目前是听神经病患者最有效的干预手段，但植入后效果的个体差异非常大。另外，对听神经畸形患者而言，耳蜗水平的电刺激也许并不是最佳选择，特别是对于听神经缺如的患者，目前文献报道仅＜10%的患者可获得有效听力。听觉脑干植入是另一个可选方案，最近有文献报道儿童听神经病患者可获益于听觉脑干植入[100-101]。随着诊断技术的发展，我们可以区分出听神经病患者感受器、突触、听神经和脑干等不同的病变部位，从而为其提供精确的干预手段，这将是未来最大的挑战和机遇。 4.临床指南的不断更新：听神经病自命名和发现以来，历经了40余年，其发病率和确诊率逐步增高，临床表型多样复杂。目前国际上正在编写的新版指南由国际耳内科医师协会等相关机构与学会/协会组织，邀请了来自中国、美国、英国、德国、法国、澳大利亚、西班牙、瑞典、意大利、埃及等多国专家参与，通过对该疾病病理机制的认识和临床病例的积累，对听神经病从命名到临床表现，从诊断到干预，从临床表型到基因学诊断研究等方面逐一阐述，如临床上将逐步对听神经病进行定位和分型，区别对待婴幼儿和成人听神经病，并对特殊类型的听神经病进行分析和阐述等。希望通过该指南，规范和统一听神经病的诊疗，尽早做出临床决策，开展国际多中心研究，为听神经病患者带来福音！ 志谢 冀飞、王洪阳、关静、兰兰、张秋静、齐悦对本文资料进行收集与整理；Gary Rance与本文作者就发表的中文内容进行交流与讨论 （参考文献 略） 供稿：金昕 编辑：方祎 |
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