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编者按：正常人体细胞的生长过程需要大量信号转化传导通路进行调节控制，一旦这些信号通路的编码基因发生某些功能性突变，就有可能出现信号通路异常，从而诱发肿瘤。基因突变广泛存在于肿瘤，有些突变（伴随突变）不会影响基因功能，而有些突变（功能性突变）可能决定肿瘤的进程与耐药。PI3K/AKT就是其中重要的信号通路，乳腺癌患者常见该通路基因功能性突变、该通路异常信号被广泛激活，与乳腺癌的发生、繁殖、浸润、转移、耐药等密切相关。目前，针对乳腺癌PI3K基因突变的研究缺乏系统解读，除了一些高频突变（例如PIK3CA基因的E542K、E545K、H1047R）功能较为明确之外，大多数低频突变乃至新发现突变的功能尚不明确。而且，我国现有乳腺癌多组学数据大都来自于西方人群，针对中国乳腺癌人群PI3K/AKT信号通路基因突变及其功能缺乏完整系统的研究。由于东西方人群的遗传学和病原学可能存在较大差异，故有必要针对我国乳腺癌患者PI3K/AKT信号通路突变特征开展系统研究。 2018年4月10日，英国《自然》旗下《自然通讯》正式发表复旦大学附属肿瘤医院和上海医学院、中山大学附属第一医院、国家人类基因组南方研究中心和上海产业技术研究院的研究报告，发现了中国乳腺癌患者独特的PI3K/AKT信号通路基因功能性突变谱系。 该单中心队列研究从复旦大学附属肿瘤医院入组年龄25～72岁经病理学确诊乳腺癌患者149例，对PI3K/AKT信号通路7个基因（PIK3CA、PIK3R1、AKT1、AKT2、AKT3、PTEN、PDK1）突变进行靶向扩增子外显子组测序，获得了中国乳腺癌患者人群的PI3K/AKT信号通路基因突变特征。 结果发现，中国乳腺癌患者体细胞PI3K通路基因突变率达60%，其中PIK3CA、PIK3R1、AKT3、PTEN的突变率分别占44%、17%、15%、12%，还发现了中国乳腺癌患者人群特有的60种新突变。与美国癌症基因图谱（TCGA）和肿瘤体细胞突变目录（COSMIC）数据库的西方人群相比，中国乳腺癌人群的PIK3CA突变率相似，而PIK3R1突变率显著较高。并且，中国乳腺癌患者的肿瘤多重突变比例较高，尤其PIK3CA和PIK3R1同时突变占9.0%。 随后，该研究整合了复旦大学乳腺癌数据、TCGA数据库、COSMIC数据库的信息，利用自主研发的高通量功能性突变筛选系统（ReMB），构建了目前涵盖大部分已报道PIK3CA和PIK3R1基因突变的突变条形码文库，对影响肿瘤增殖和药物疗效的PIK3CA和PIK3R1功能性基因突变进行系统解读与鉴定，发现了具有潜在致癌特性或化疗耐药特性的功能性突变，还发现了一批低频、罕见突变也具有重要生物学功能。临床意义最大的PIK3CA和PIK3R1功能性突变，包括既往已经报告的有害突变，以及意义未知的突变。例如，PIK3CA基因的E39K、G1049R、N345I、N345K、M1043V、H1047T，PIK3R1基因的E160D、Q329L、D560Y等。这些突变与乳腺癌的恶性转化、化疗药物多柔比星（阿霉素）及PI3K通路抑制剂BKM120的耐药密切相关。此外，PIK3CA和PIK3R1的功能性突变大多位于二者相互结合区域或者PIK3CA其他结构域与激酶域相互结合区域，PIK3CA和PIK3R1的功能性突变存在互斥关系，进而调控PI3K通路的活性，导致PI3K通路活性过高和肿瘤发生。而且，PIK3CA功能性突变还与激素受体阳性乳腺癌紧密相关。 该研究首次绘制出了中国乳腺癌人群的PI3K/AKT通路在突变谱，并展示了乳腺肿瘤驱动该通路活化的功能性突变，PI3K信号通路一方面调控了肿瘤的恶性转化与耐药，是乳腺癌治疗成功与否的关键因素之一；另一方面，该通路也是乳腺癌治疗中的重要靶点。该研究提供了针对每一个突变进行大规模功能性注释的方案，实现了乳腺癌中PI3K功能性突变的精准解读，能够为临床用药以及药物研发、临床试验设计提供更多的支持，对未来实施乳腺癌精准治疗具有重要的转化应用价值。 因此，该研究结果对于实施乳腺癌PI3K功能性基因突变的精准解读、进一步指导PI3K/AKT通路的精准治疗具有重要临床意义。 补充阅读 Nat Commun. 2018 Apr 10;9(1):1357. Characterization of PIK3CA and PIK3R1 somatic mutations in Chinese breast cancer patients. Li Chen, Liu Yang, Ling Yao, Xia-Ying Kuang, Wen-Jia Zuo, Shan Li, Feng Qiao, Yi-Rong Liu, Zhi-Gang Cao, Shu-Ling Zhou, Xiao-Yan Zhou, Wen-Tao Yang, Jin-Xiu Shi, Wei Huang, Xin Hu, Zhi-Ming Shao. Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai, China; Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai, China; The First Affiliated Hospital, Sun Yat-Sen University, Guangzhou, China; Chinese National Human Genome Center, Shanghai Industrial Technology Institute, Shanghai, China. Deregulation of the phosphoinositide 3-kinase (PI3K) pathway contributes to the development and progression of tumors. Here, we determine that somatic mutations in PIK3CA (44%), PIK3R1 (17%), AKT3 (15%), and PTEN (12%) are prevalent and diverse in Chinese breast cancer patients, with 60 novel mutations identified. A high proportion of tumors harbors multiple mutations, especially PIK3CA plus PIK3R1 mutations (9.0%). Next, we develop a recombination-based mutation barcoding (ReMB) library for impactful mutations conferring clonal advantage in proliferation and drug responses. The highest-ranking PIK3CA and PIK3R1 mutations include previously reported deleterious mutations, as well as mutations with unknown significance. These PIK3CA and PIK3R1 impactful mutations exhibit a mutually exclusive pattern, leading to oncogenesis and hyperactivity of PI3K pathway. The PIK3CA impactful mutations are tightly associated with hormone receptor positivity. Collectively, these findings advance our understanding of PI3K impactful mutations in breast cancer and have important implications for PI3K-targeted therapy in precision oncology. DOI: 10.1038/s41467-018-03867-9
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