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苗毅教授
苗毅 黄东亚 李强 通信作者：苗毅
中华消化外科杂志2018年1月第17卷第1期 9-13页
重症急性胰腺炎(SAP)是一古老而凶险的疾病，人类对该病的认识过程漫长而曲折。纵观SAP治疗，外科治疗贯穿整个历史，从以往“考古”式开腹大范围手术逐渐转变为“盗墓”式微创清创引流。近20年来，由于对该疾病认识逐步深入，计算机辅助影像学技术及由此衍生的一系列微创、介入、内镜技术使SAP的外科治疗发展出以“step-up”为代表的一系列微创技术为主导的治疗策略，改变了传统治疗模式，取得良好治疗效果，被临床广泛接受。笔者回顾SAP外科治疗演进，以期加深同道对SAP的理解，从中吸取经验、开拓眼界，指导临床选择更合理有效的治疗方法，避免干预不足和过度治疗，从而减少并发症，降低SAP病死率，使患者获益。
重症急性胰腺炎；外科手术；治疗
重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是一种凶险疾病。20世纪20年代，Moynihan［1］对SAP进行了深刻描述：“该病是所有腹腔脏器相关疾病中最可怕的，其突然起病，接着是无穷无尽的痛苦，最终患者仍难逃一死的命运，使之成为最可怕的灾难”。自1652年荷兰医师Nicholaes首次详细描述SAP开始，300多年来，尽管众多学者对该病的探索始终未曾间断，但目前学术界仍不能回答100多年前Fitz［2］针对这一自身消化所致疾病提出的两个问题：发生SAP时，胰酶究竟是何时、在胰腺的何部位被激活?
根据最新Atlanta分类，极重型SAP病死率仍高达36%～50%［3］。纵观SAP治疗史，人类对该病的认识经历了漫长而曲折的过程。20世纪初，因为治疗效果有质疑，外科治疗也曾被排斥于SAP治疗手段之外。胰腺炎外科治疗本身也经历了不同的阶段，由于对疾病规律认识的不足，历史上也曾出现过迷茫、偏差、过激的时代。
1 SAP外科干预时机：早期还是延期
1.1 历史的启示
20世纪60—70年代，外科医师朴素地认为：切除胰酶自身激活的胰腺即可终止疾病进展。但现实告诉我们：这样做并不能改变预后。事实上，这些早期接受胰腺切除术的患者病死率更高。SAP患者一经确诊后立即行开腹手术，行胰腺减压、胰床松动、坏死组织清除引流术，早期干预的结果是使所有患者几乎无一例外地发生胰腺及腹腔感染［4］。早期坏死组织与正常组织分解不清，且未松动剥离，清创不彻底，易损伤正常胰腺组织、血管和其他脏器，常导致致命性大出血、肠瘘，使患者厄运不断。目前学术界认识到：在SAP初期，机体处于高度应激状态，此时再附加创伤巨大的胰腺切除术，无疑超出了大多数患者的生理承受极限，死亡也许是其唯一结局。
20世纪80年代，外科医师认识到：胰腺及其周围坏死组织是后期感染的起因。以Beger为代表的学者提出了对SAP患者早期行胰腺坏死组织清除引流术［5］。事实上，SAP初始坏死为无菌性，绝大多数病例并不必然发展为感染性坏死，而部分患者经保守治疗是可以痊愈的。仅有少部分(约20%)坏死组织合并感染的患者后期可能需行外科清创术，这也是目前导致SAP病死率仍较高的主要原因［6］。前者是无辜的，因为接受外科干预，使原本无菌的组织坏死，难以幸免地发展为感染性坏死。外科医师扮演了将细菌引入的罪魁祸首。由于对此现象的进一步认识，Mier等［7］的关于对SAP早期行胰腺坏死组织清除引流术的临床研究于1997年被提前终止。
早在1894年，KÖrte［8］成功对1例病程>1个月的女性SAP患者行胰腺巨大脓肿开腹引流术，成为当时历史上为数不多的成功病例。据此，KÖrte主张对SAP延迟行探查术。他认为：在急性期不推荐行手术治疗，因为此时患者有发生心脏衰竭风险。这与目前学术界对SAP的治疗策略惊人相似。遗憾的是，历史经验并未引起学者们足够重视，以至于又在曲折时光中蹉跎了近百年。100年后，延期清创理念已深入人心。由于仅有20% SAP患者需行外科干预，而大多数患者未发生坏死组织感染。通过延期干预甄别出合并感染而需行外科干预的病例，此时胰腺脓肿已基本成熟，坏死界限清楚，坏死组织与有机正常组织剥离松动，易被清除。胰腺脓腔壁形成，脓腔内血管及肠管表面亦有肉芽形成，降低了手术损伤风险。
正如张圣道教授所言：SAP清创时机的掌握如同摘桃子，摘早了，桃子没熟；摘迟了，桃子烂在地上。只有恰当的时候，桃子成熟了，摘下的桃子才又香又甜。该比喻恰如其分地形容了SAP外科干预时机的重要性。
1.2 现实的思考
多数指南均建议胰腺感染尽量延迟至发病4周后处理。然而，临床实践中差别却较大。2016年荷兰SAP工作组的一项调查结果显示：选择发现胰腺感染立即给予干预的医师仍高达45%［9］。近年来有研究结果显示：与延期引流比较，早期引流可能存在某些优势［10］。Smits等［11］近期在《JAMA Surg》发表的文章中指出：对胰腺术后胰瘘患者，与开腹手术比较，及早行穿刺引流的“step-up”方式更有优势，能显著降低患者病死率。针对该现象，Hollemans等［12］一针见血地指出：目前仍缺乏最佳外科干预时机的临床证据。2015年8月，荷兰SAP工作组注册了POINTER试验，旨在通过随机对照临床研究比较早期和延期引流对胰腺坏死感染患者预后的影响，相关结果值得期待［13-14］。
SAP清创除需考虑创伤大小外，还应考虑手术安全性、便捷有效性、卫生经济学指标及患者主观感受。无论采用何种微创方式，若一味强调微创本身而忽略清创效率，则会使病程拖延，有的甚至可能达半年以上。若不准确把握手术指征与时机，将导致患者失去最佳开腹手术时机而致预后不良。对于坏死组织体积大、势必发生感染的患者，外科医师可对清创持更积极的态度，而不必一定遵循“step-up”程序。当患者经微创治疗后仍长期迁延不愈时，需行果断外科干预。
2 SAP外科干预方式：开腹还是微创
2.1 历史的启示
曾几何时，外科医师热衷于熟悉的外科式大刀阔斧、开肠破肚治疗SAP。当时风靡一时的理论是胰腺减压、胰床松动、彻底清创、充分引流。其中包括腹部切口敞开引流术，所谓“蝶式引流”的结果是患者因创伤过大，加重多器官衰竭，导致出血、肠瘘等致命并发症，并未显著改善患者预后。
计算机辅助影像学技术的问世引发了外科学领域的革命。过去20年，SAP外科干预从“考古式”开腹手术进一步演变为以微创手段为主的“盗墓式”手法。B超、CT、MRI等影像学检查技术使临床医师前所未有地直观面对SAP，看到以往打开腹腔后才能看到的病变，使外科医师不进入腹腔也能对病变进行干预。由此衍生出的影像学引导下经皮穿刺、介入、内腔镜、内窥镜技术及腹膜后小切口引流术，大大丰富了外科医师的视野和治疗手段。
所谓“盗墓式”手法，即是利用上述微创技术对SAP进行外科干预，摒弃创伤巨大的“考古式”大面积开腹、清创、引流。正如“盗墓者”所为：(1)阅读历史资料，明确文物埋藏地，采用“洛阳铲”试探地下是否有“熟土”；而外科医师，则是认真了解患者病史、体征并综合B超、CT等影像学检查特征，明确有无脓肿及其解剖部位。(2)盗墓者多选择在夜深人静时打盗洞直达墓室，搜罗文物财宝；而外科医师则在合适的时机选择合适的入路采用经皮穿刺、经皮内镜、经自然腔道或腹膜后小切口等手段，经微创径路清除坏死感染组织，引流脓腔。当然，与盗墓者得手后逃之夭夭不同的是，外科医师还要继续努力挽救患者生命。
2.2 现实思考
2.2.1 经皮穿刺引流术是否应成为治疗的必然选择?并非所有SAP患者都需行引流术。经皮穿刺引流术增加了逆行感染风险和医疗费用。对部分患者，甚至连最简单的经皮穿刺引流术都不需要，仅单用抗生素即可治愈，从而避免微创治疗及其引起的并发症。Rasslan等［15］建议：一旦诊断胰腺感染，应立即使用抗生素，并尽量延迟行经皮穿刺引流术等微创干预，仅当患者临床和实验室检查指标恶化时才考虑采用。鉴于部分患者可通过单纯抗生素治愈，因此，外科干预有潜在被滥用的可能，而抗生素治疗无效升级为外科干预时机节点的选择，或将是今后研究的重点课题。
2.2.2 经皮还是经胃引流?2012年的PENGUIN试验结果显示：与微创外科坏死组织清除术比较，内镜下经腔内坏死组织清除术可降低术后炎症反应指标IL-6水平及主要并发症(如胰瘘)、新发器官衰竭发生率［16］。但因该研究样本量较小(仅纳入20例患者)，且未采用“step-up”方法，其结果饱受质疑。而《Lancet》新近发表的一篇来自荷兰多中心随机对照研究结果显示：98例胰腺坏死感染患者分为微创外科坏死组织清除术“step-up”组和内镜下经腔内坏死组织清除术“step-up”组，前者先予经皮穿刺引流术，根据需要可行视频辅助腹膜后清创术，后者先行内镜下经腔内引流术，必要时可予内镜下经腔内坏死组织清除术，最终尽管两组患者主要并发症发生率和病死率比较，差异无统计学意义，但内镜下经腔内坏死组织清除术“step-up”组胰瘘发生率(5%)和住院时间(53d) 均优于微创经皮坏死组织清除术“step-up”组的32%和69d，这表明前者似乎更具优势［17］。然而，对于该项研究，Adler在《Lancet》上发表跟进评论指出：并非所有的患者都适合内镜下经腔内坏死组织清除术［18］。该技术需要求坏死组织靠近胃或十二指肠；由于经口经胃内镜清创受器械网篮、抓钳和清创效率限制，每次清创均需采用全身麻醉，入路曲折复杂，操作难度大，患者难以接受。此外，内镜下经腔内坏死组织清除术中若损伤坏死组织中残留血管引起大出血，处理较为困难，不如腹膜后小切口清创术便捷、彻底、引流通畅，术后可冲洗，再次清创亦方便。笔者认为：内镜下经腔内坏死组织清除术主要针对距胃、十二指肠距离较近，且坏死组织液化完全的胰腺脓肿，以引流为主；而对有较多固体坏死组织的脓肿，则应选择清创效果更好的微创外科坏死组织清除术。
2.2.3 “step-up”是SAP治疗的金标准策略吗?目前，对延期行外科干预的“step-up”策略，学术界已达成较为一致的意见，被认为是治疗胰腺坏死感染的金标准策略［9,19-20］。2017年8月，《Gut》在线发表了美国梅奥诊所的一项多中心观察性研究数据，共纳入了3大洲、8个国家、51个中心的1 980例坏死性胰腺炎患者，其结果显示：无论是内镜下经腔内坏死组织清除术“step-up”组，还是微创外科坏死组织清除术“step-up”组，其病死率均明显低于传统开腹手术组，差异均有统计学意义［21］。“step-up”策略可使部分患者无需行手术即可获得临床治愈，微创手段(如经皮穿刺引流术)可作为过渡性干预方式，通过持续引流缓解病情，适当延迟手术时机。此外，这一策略还可能在降低术后并发症发生率和医疗费用等方面显现出一定优势［22］。然而截至目前，包括PANTER试验在内，仍缺乏“step-up”与开腹手术比较的高质量大样本随机对照研究数据，“step-up”在降低患者病死率和新发器官衰竭风险方面的优势尚无令人信服的结论。
纵使“step-up”策略在特定患者中或许存在某些优势，但是否每一例患者都需遵循这套固定程序，仍值得反思。
3 未来展望
目前SAP“盗墓”式微创治疗策略已深入人心，国内外相关试验结果似乎也令人鼓舞。但外科医师对SAP的认识还远远不够，现行治疗模式尚不完全合理。正如Sarr［23］于2017年在《Gut》上撰文所忧虑的：当所有人都热衷于“step-up”治疗时，恰恰也是需反思的时候，“step-up”是未来SAP治疗的方向和终点吗?全身炎症反应综合征在胰腺坏死感染中起重要作用，炎症反应放大导致肠黏膜屏障破坏、器官衰竭及后期坏死感染难以阻止。目前临床尚无任何一种药物被证实能够阻止全身炎症反应综合征，进而改善器官衰竭和病死率。2017年，来自Cochrane协作网的一篇Meta分析结果显示：来昔帕泛对减轻SAP全身炎症反应综合征和脓毒症可能存在一定价值，但其相关随机对照研究证据质量较低，其结果仍有待进一步证实［24］。
未来SAP的治疗将何去何从?外科医师需努力的方向应包括：(1)继续对发病机制进行深入基础研究，揭示SAP自然规律，加深对疾病的理解。(2)完善合理治疗策略，包括建立多学科团队协作诊断与治疗模式。(3)开发新药物、新技术，更有效地治疗疾病。
4 结语
SAP是因胰酶提前被激活导致胰腺自身消化，目前尚无任何有效方法阻止胰酶激活的“瀑布”效应形成，疾病转归取决于胰腺自身消化的规模和结果，外科医师能做的只是作为清道夫去收拾胰腺自身消化的残局。轻型急性胰腺炎经简单液体治疗即可好转，很多其他治疗是多余的。SAP治疗效果的进步取决于临床医师对疾病规律的认识，即：保守治疗为主、延期手术干预的合理策略；重症监护及脏器复苏水平的提高；营养支持治疗，尤其是肠内营养支持治疗的应用；各种新技术的应用使外科干预更加精准和微创化；多学科团队协作诊断与治疗模式及基于循证医学基础的规范治疗策略。笔者认为：在考虑微创的同时，外科医师还应兼顾医疗安全、治疗效果、社会及卫生经济学因素。最终评价指标是循证医学证据基础上的患者获益。
SAP的最佳外科干预时机、干预方式及转换治疗节点的选择仍需进一步探索。或许炎症反应的控制及感染的预防会成为日后重点关注方向，然而因胰酶激活“瀑布”效应难以终止及坏死组织不能复活，全身炎症反应综合征及后续感染只是下游事件。Sarr［23］期待的通过一剂拮抗全身炎症反应综合征的“鸡尾酒”，即可一劳永逸避免外科干预或许永远只是一个美好愿望。当外科医师重新审视SAP这一古老而凶险的疾病时，也许会发现，对它的认识才刚刚开始。
苗毅,黄东亚,李强.从“考古”到“盗墓” ：重症急性胰腺炎外科治疗的历史启示与现实思考［J］.中华消化外科杂志,2018,17(1):9-13. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-9752.2018.01.003.
Miao Yi, Huang Dongya, Li Qiang. From “archaeological style-like debridement” to “grave digging”: a historical inspiration and practical thinking of surgical treatment for severe acute pancreatitis［J］. Chin J Dig Surg,2018,17(1):9-13. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-9752.2018.01.003.
(收稿日期:2017-11-11) (本文编辑：王雪梅)
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