2018年ASCO晚期非小细胞摘要编译系列之二

大家好，今天癌度继续给大家编译2018年ASCO的非小细胞肺癌摘要专题。

本篇是第二个系列，如果您错过了第一个系列，可以点此查看：

2018年ASCO晚期非小细胞摘要编译系列之一。

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抗血管靶向药物阿帕替尼联合多西他赛二线治疗EGFR阴性非小细胞肺癌

阿帕替尼是一种靶向VEGFR2的抗血管生成靶向药物，用于胃癌的治疗。最近发现在非小细胞肺癌的三线以后使用也有疗效。

一项前瞻性研究评估该药和多西他赛二线治疗的联合效果，也就是之前经过一线标准治疗失败的病人，且都是EGFR突变阴性的患者。

25名入组病人中有19名可进行疗效评估，24名可进行安全性评估。治疗一个月后的疗效评估确定了7名病人病灶显著缩小，达到了部分缓解，12名患者病情稳定，治疗应答率36.84%，病情控制率达到了100%。多数的治疗不良事件是1级或2级。这一研究给人很大的信心。

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CDK4/6抑制剂Abemaciclib治疗KRAS突变非小细胞肺癌未能显示明显优势

近30%的非小细胞肺癌存在KRAS基因突变，目前没有特别好的治疗手段。

Abemaciclib是一个CDK4/6抑制剂，获批治疗HR阳性但HER2阴性乳腺癌，I期临床显示该药对KRAS突变的非小细胞肺癌有效果。2018年ASCO的一项摘要披露了该药对比特罗凯治疗KRAS激活突变的非小细胞肺癌。入组病人453名Abemaciclib和特罗凯治疗的病人的中位总生存期分别是7.4个月和7.8个月，中午无进展生存期分别是3.6个月和1.9个月，治疗应答率是8.9%和2.7%，病情控制率分别是54.4%和31.7%。即Abemaciclib未能改善KRAS突变非小细胞肺癌的总生存期，但是适度提高了无进展生存期和治疗应答率，但总体是未能达到试验预期。

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晚期非小细胞肺癌铂类化疗后低剂量地长春瑞滨维持治疗获益有限

有多项研究表明，维持性使用低剂量的化疗药物可能有益于非小细胞肺癌患者，这些低剂量的抗有丝分裂的药物可以抑制血管生成，而且还没有特别大的毒性。

包含120名患者的临床试验表明，经过4-6个周期的铂类为基础的化疗，每周三次使用50毫克的长春瑞滨，患者的无进展生存时间为4.3个月，而不使用药物只进行密切观察的患者无进展生存时间是2.9个月。PFS的改善只能说适度，但是不显著。

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ALK阳性非小细胞肺癌克唑替尼耐药后的治疗措施和生存情况

克唑替尼是ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线用药，耐药后的治疗措施和生存情况一直是不清楚的。来自中国的一项研究在2018年ASCO展示了一些结果。155名ALK阳性但是克唑替尼治疗失败的肺癌病人分为两组，第一组是脑进展，也就是颅内进展。第二组是颅外进展。这两组病人选择了三种治疗方式，分别是继续克唑替尼但是加局部治疗，第二代ALK靶向药物治疗，化疗以及不做任何治疗。

颅内病情进展组的病人继续克唑替尼但是联合了放疗，获得了另外的28.9个月的总生存时间。二代靶向治疗和化疗则是争取到了32.8和15.5个月的总生存时间。颅外病情进展组的病人继续克唑替尼但是联合局部治疗，获得了另外的10.8个月的总生存时间。二代靶向治疗和化疗则是争取到了27.6和9个月的总生存时间。

有19名患者在克唑替尼耐药之后放弃了任何的治疗措施，这部分病人在1个月之内就去世了。这是一项真实的研究，但为很多ALK阳性患者指明了思路。

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免疫检查点抑制剂对中枢神经系统转移的非小细胞肺癌有效吗？

191名使用免疫检查点抑制剂治疗的病人纳入了研究，65名具有脑转移，其中4名具有脑和脑膜转移。

51名患者使用的纳武单抗，14名使用的派姆单抗。51名患者在接受PD-1治疗前使用了局部放疗。61名病人可评估病灶大小变化，治疗的应答率是16.9%，脑部存在进展的病人使用PD-1的效果与没有脑转移的病人是不同的，如果病人在PD-1之前使用了局部放疗、体质特征较好，则使用PD-1是一个较好的预后因素。

之前也有研究报道PD-1对脑部病灶的控制，推测可能的原因是放疗或肿瘤进展破坏血脑屏障，使得蛋白大分子药物得以入脑。

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奥希替尼在EGFR罕见突变非小细胞肺癌中也具有疗效

10%的EGFR突变是罕见突变，EGFR靶向药物对罕见突变的疗效是不确定的，之前有临床前研究泰瑞沙对EGFR基因20插入突变效果不错，2018年ASCO的一项II期临床研究进一步做了分析，入组的36名病人必须是EGFR激活突变，但排除了EGFR的19外显子缺失突变，L858R突变，T790M突变，EGFR基因的20外显子插入突变。这36名病人最常见的突变是G719A/C/D/S/X，其次是L861Q，S768I。

病人每天接受80毫克的泰瑞沙。总体治疗应答率为50%，疾病控制率为88.9%。L861Q的病人有77.8%的概率获得了部分缓解。G719A/C/D/S/X的病人有52.6%达到了部分缓解，S768I的病人有37.5%达到了部分缓解。中位无进展生存时间为9.5个月，治疗应答持续的中位时间为7个月。即，泰瑞沙在EGFR基因罕见突变的病人中具有疗效。

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ALK阳性非小细胞肺癌不寻常的转移灶与预后、基因突变的关系

非小细胞的ALK基因突变概率约是4-8%，关于这部分患者的转移灶特点不是很清楚。62名ALK阳性非小细胞肺癌病人，32%是吸烟患者，95%是肺腺癌亚型。

这些病人的治疗手段包含化疗、克唑替尼、艾乐替尼、brigatinib和免疫治疗。24个病人有比较罕见的转移灶，病灶转移至甲状腺、软组织、胸壁和胸膜、脾脏、腹膜、肾脏和卵巢。这些发生异常器官转移的病人的原发病灶往往是椭圆形的，具有不规则的边缘，侵犯胸膜等特点。62名病人中的25名进行了二代测序，发现除去ALK之外的其他共突变基因，如8个患者有TP53突变，6个患者有EGFR突变，4个患者有KRAS突变。

发生异常器官转移的病人生存期不是很好。这提醒具有异常器官转移的病人需要格外注意。

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使用PD-1之前如果肿瘤病灶增长过快则免疫治疗效果就不是很好

2018年ASCO的这一项研究有点让人眼前一亮，也就是开始使用PD-1之前，如果患者的病灶增长过快，则PD-1的效果不是很好。这一研究入组了74名病人，这些病人使用的纳武单抗或派姆单抗，这些病人之前经过2种以上的治疗且进展，比如化疗或其他标准治疗且失败。根据使用PD-1药物之前病灶大小增速分为三组，较慢的一组是每天病灶增大小于0.5%，如果是增速在0.5%-1%则为中速，而如果超过了1%则被称之为高速。

结果证明在PD-1治疗之前，相比低速增长的肿瘤高速增长的肿瘤使用PD-1效果较差，二组病人的无进展生存时间是5.4个月和1.7个月，总生存时间是18.7个月和5.6个月，治疗应答率是40%和17%。

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CDNK2A基因突变与高的PD-L1表达和高TMB相关

CDKN2A基因是一个著名的抑癌基因，在非小细胞肺癌经常见该基因突变。该临床研究包含197名病人，29名病人有CDKN2A基因突变，比例为24.8%。32个是缺失突变，4个为体细胞突变，3个是失活突变，也就是都是有害的变异。存在CDKN2A基因变异的病人中有83.7%的是腺癌，10.2%的病人是鳞癌，6.1%的病人未知分型。与CDKN2A发生共同突变的基因和频率分别为CDKN2B（61%），TP53（51%），KRAS（35%），EGFR（14.2%），STK11（12.2%），MET（10%），PIK3CA（10%），HER2（8%），ALK（4%），BRAF（2%）。

但是61.5%的CDKN2A基因变异的非小细胞肺癌病人存在PD-L1高表达，即表达大于50%。而且肿瘤突变负荷TMB也往往可能较高，8.77突变/Mb。这说明这类患者可能使用免疫治疗效果较好，不过这需要做进一步的深入研究。

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EGFR和HER2基因外显子20突变使用PD-1药物的疗效情况

EGFR和HER2基因的20外显子突变在非小细胞肺癌的比例约是4%左右，这类患者使用靶向治疗效果不是很好。该研究包含90名EGFR基因常见突变病人，突变类型是19外显子缺失突变和L858R突变，EGFR常见突变的病人使用PD-1的效果不是很好。36名EGFR基因外显子20的突变，这里的病人是排除了T790M突变。16名病人是HER2基因20外显子突变。这些病人都是有免疫检查点抑制剂进行治疗。

结果表明，相比EGFR常见突变，EGFR基因20突变的病人使用PD-1效果较好，不管是治疗应答率还是无进展生存时间都是比较明显有区别的。但是HER2基因的20突变病人就没有这个区别，这些病人和EGFR常见突变的病人使用PD-1的效果是类似的。