【郭继鸿教授心电系列之十七】ICD一级预防面临的挑战郭继鸿北大人民医院一.SCD与ICD一级预防 1.SCD的增加趋势不容乐观 近年来，SCD已成为世界级的一个重大公共卫生问题。中国每年SCD的发生人数已逾54万，而发生后的幸存者<1％。美国每年SCD的人数超过40万，发生率是中国的5倍。在美国，SCD造成的死亡人数仅次于肿瘤而高居第二（图1、2），其中80％为男性，80％的患者有冠心病，80％存在左室功能障碍，80％以上的SCD由心律失常引起而称为心律失常性猝死，80％的心律失常性猝死死于快速性室性心律失常（室速或室颤），另20％死于缓慢性心律失常（心脏骤停、各种传导阻滞）。 图1 美国引起社会人群死亡的疾病分布 图2 美国SCD人数仅低于肿瘤死亡人数 而美国每年高达45万的SCD人数超过了因中风、肺癌、艾滋病、乳腺癌等死亡人数的总和（图3）。 图3 SCD人数超过另外4种疾病死亡人数的总和 因此，SCD的严峻性已大大超过人们的想象。 2.SCD的高危人群 社会各种人群均有发生SCD的可能，而SCD高危人群发生的几率明显增加。 （1）SCD的一般危险人群：伴有SCD一般危险因素者则属SCD的一般危险人群。这些因素包括：男性、吸烟、肥胖、糖尿病、不运动、缺血性心脏病伴室早、运动后室早，电生理参数：QTc延长、QRS波时限延长、QT离散度增大、HRV降低、TWA阳性、房颤等[2]。 （2）SCD的高危人群：是指伴有SCD高危因素者则为SCD的高危人群，这些因素包括：既往有SCD事件、室速、心梗、心衰，EF<35％、肥厚型心肌病、遗传性心律失常等。当患者同时具有多个高危因素时，发生SCD的危险将进一步增加，可视为SCD的极高危者（图4）。 图4 SCD高危人群发生猝死的危险性明显升高 3.心衰患者属于SCD的极高危者 不难看出，心衰患者都属于SCD的极高危者。因心衰患者本身EF值就有明显降低，不少人的心功能为II－III级。而心衰又是各种器质性心脏病的晚期表现。因此，心衰患者一定同时存在着多个SCD高危因素，一定属于SCD极高危者。 Framingham的一项长达39年的研究提示：心衰患者SCD的发生率和全因死亡率均明显升高，即使给予了最佳药物治疗，慢性心衰患者发生SCD的风险仍是同龄正常人的9倍（图5和表1），SCD占慢性心衰患者死因的28％～68％。资料显示， EF<30％时，SCD的风险随EF值的下降呈指数样增加。 图5 心衰患者SCD的发生率是普通人群的6~9倍 表1 理想药物治疗后心衰患者的SCD仍很高 2001年发表的MERIT－HF研究结果表明，心功能II、III级心衰患者的死亡人群中，61.5％的死亡形式为SCD（图6）。 图6 心功能II、III级的心衰患者是SCD的极高危人群 因此，心功能II、III级的心衰患者一直是ICD一级预防的I类指征。除心衰外，心梗伴EF值降低或心衰的患者2~3年内死亡率高达20％~25％，其中50％为SCD，也属于ICD一级预防的重要对象。 4.遗传性心律失常与SCD一级预防 随着对遗传性心律失常认识的深入，诊断水平的提高，遗传性心律失常的发生率有增高趋势，其引发的猝死约占SCD总体的10％，说明遗传性心律失常患者属于SCD的高危人群。除此，患者猝死发生的年龄轻，发病有家族聚集性，药物治疗效果差，这些特点使其造成的社会压力常超过其他的SCD。遗传性心律失常是ICD一级预防的主要疾病之一，一直是ICD一级预防的主要指征。 遗传性心律失常分为原发和继发性两种类型[3]。 （1）原发性遗传性心律失常：这是指遗传因素（基因突变）并未引起心脏结构与形态的改变，而直接影响心肌细胞膜上离子通道的改变与异常，进而引发各种心律失常。患者常不伴明显的器质性心脏病，故又称离子通道病。 2013年，美国、欧洲、亚太三大地区的心律学会首次对8种原发性遗传性心律失常做了专家共识（表2） 表2 原发性遗传性心律失常 2）继发性遗传性心律失常：患者遗传学因素首先引起心脏结构与形态改变，例如右室发育不良性心肌病，心肌肥厚或扩张型，浸润性心肌病，致密化不全性心肌病等。在明显器质性心脏病的基础上，继而引发患者的心律失常及SCD。了解这二种不同的遗传性心律失常十分重要，可对ICD一级预防的适应证更易理解。遗传性心律失常LQTS和Brugada综合征者发生SCD的风险高达60％，ARVC者的SCD风险为29％[4]。 5.SCD高危人群的ICD预防 显然，SCD高危人群的猝死率高，使ICD成为预防SCD的有效的方法，其又分成一级和二级预防两种。 （1）ICD的二级预防：又称继发性预防，应当说明，ICD在临床应用的早期主要用于SCD的二级预防。这是对已经发生过致命性快速性（室性）心律失常或猝死者防治其再发恶性室性心律失常事件。ICD二级预防的循证研究包括AVID研究、CIDS研究、CASH研究，均证实ICD二级预防可使患者获得明显的生存效益。 （2）ICD的一级预防：又称原发性预防，其最早出现在1998年公布的ACC、AHA和NASPE共同制定的指南中，其针对SCD的高危患者防治恶性室性心律失常及SCD的首次发生。 SCD高危患者ICD的两种防治的概念见图7，可看出其一级预防的疾病谱宽，人群广、数量大。 图7 SCD高危人群猝死的ICD防治 二.ICD一级预防的循证资料 自1980年首例ICD成功植入人体，有关ICD二级和一级预防的临床研究蜂拥而至。两者相比，有关一级预防的研究数量更多。 1.MADIT研究 MADIT研究始于1990年12月到1996年结束，是ICD一级预防的第一个前瞻性研究。目的要与胺碘酮等常规抗心律失常药物相比，观察ICD能否更加显著降低冠心病伴恶性室性心律失常患者的死亡率。其入组标准为25~80岁的急性前壁心梗3周以上的患者，伴有非持续性室速及EF≤35％者。共196例患者随机进入ICD治疗组（95例）和常规药物治疗组（101例），平均随访27个月，主要终点为总死亡率。结果显示，ICD治疗组比药物常规组的总死亡率降低54％（图8）。
图8 MADIT研究的结果 随访期ICD组死亡15例（16％），药物组死亡39例（39％） 最终，MADIT研究提前结束，论文发表在新英格兰杂志，使伴有非持续性室速（NSVT）的冠心病及心衰患者成为ICD一级预防的最早适应证。研究还表明，急性心梗的存活者中3％~7％的患者属于此类患者，而50％的入组患者在植入ICD 18个月中发生了室速事件。 2.MUSTT研究 MUSTT研究为第二个ICD一级预防的研究，研究时间从1993年至1999年。入组的704例患者均为冠心病伴心功能不全（EF≤40％）及无症状性非持续性室速，并在电生理检查时能诱发持续性室速。入组患者随机进入药物治疗组（351例），先在电生理检查结果的指导下行药物治疗，药物治疗无效时再行ICD治疗，而另外353例进入ICD组。该研究旨在比较ICD一级预防与常规药物的治疗作用。一级终点为心律失常性死亡或心脏骤停，二级终点为总死亡率、心脏性死亡率、自发性持续性室速的发生率。 结果证实，心律失常药物组未能改善患者的生存率。在32个月的随访中，两组间非持续性室速及诱发的持续性室速无统计学差异（图9）。研究证实ICD可明显降低冠心病伴心衰患者SCD的发生（下降73％~76％），全因死亡率下降55％~60％。
365医学网 转载请注明 图9 MUSTT研究结果 根据ICD一级预防的研究结果，使1998年公布的ACC/AHA/NASPE起搏器指南中首次出现对SCD高危人群的ICD一级预防的策略和意见IIb类的推荐[5、6]。 3.DEFINITE研究 DEFINITE研究是针对非缺血性心衰患者ICD一级预防的研究，其入选458例EF<36％的非缺血性心衰患者，合并室早或非持续性室速患者，其中229例给予最佳药物（ACEI和β受体阻滞剂）治疗，另229例同时又植入ICD行一级预防。随访14个月的结果表明ICD植入组显著降低SCD的风险80％，证明ICD一级预防对非缺血性心衰患者的SCD的有良好防治效果。 4.MADIT II 研究 MADIT II 研究是对ICD一级预防影响力最大的一项循证研究，其属前瞻性、随机、多中心研究。入选的1231例均为心肌梗死40天后的患者，EF≤30％，并按3:2随机分成ICD 药物治疗组和单纯药物治疗组，随访20个月的结果说明，ICD的一级预防可使患者全因死亡风险下降31％（图10）。
图10 MADIT II 研究结果 ICD治疗组降低全因死亡率31％ 该研究结果发表后，使ACC、AHA两个学会于2002年修定了1998年的ICD一级预防的推荐意见，新指南中将原来ICD一级预防的IIb类推荐指征提升到IIa类，并将Brugada综合征增为ICD一级预防的IIb指征[7]。 5.SCD－HEFT研究 SCD－HEFT研究是一项具有里程碑意义的ICD研究，入选的2521例心功能II~III级的缺血性或非缺血性心衰患者，入组后随机进入药物组、药物联合胺碘酮组及药物联合治疗ICD组，结果联合ICD治疗组的总死亡率下降23％。该结果于2005年公布后，使2005年指南中有关ICD一级预防的推荐级别从原来IIa类升到I类，即缺血性或非缺血性心衰患者被推荐为ICD一级预防的I类指征。365医学网 转载请注明 365医学网 转载请注明 2010年，MADIT II研究的8年远期随访结果在Circulation杂志发表，结果表明，随访8年的ICD一级预防可降低患者全因死亡率34％（图11）[8]。同时表明，8年随访与3.5年的随访结果在降低全因死亡率方面无统计学差异，可能与长期不良的右室心尖部起搏有关。
图11 MADIT II研究的8年随访结果 结果显示ICD一级预防可降低全因死亡率34％ MADIT II 研究的8年随访结果在2010年发表后，使ICD一级预防的推荐指征得到进一步拓宽。2015年ESC指南中I类推荐：症状性心衰患者（心功能II~III级），经≥3月优化的药物等治疗后，仍然EF≤35％，预期寿命>1年的缺血性心衰患者（除外40天内的心梗）或非缺血心衰患者， I类推荐ICD一级预防的治疗。 总之，经过近20年的多个ICD一级预防的循证研究，不仅使ICD一级预防的指南推荐级别从IIb类提升到I类，而且适应证的范围也明显扩大。
1.ICD一级预防的推荐力度不断提升 ICD一级预防的推荐意见最早从1998年起始，先后经历了三级跳，到2005年已从最初的不推荐先后提升为IIb、IIa和I类推荐。 （1）1998年的IIb类适应证：1998年4月发表的ACC/AHA/NASPE的指南中， ICD的一级预防治疗仅作为IIb类推荐意见，即长QT综合征或肥厚性心肌病患者属于发生致命性快速室性心律失常高危的家族性和遗传性疾病（证据水平为B级），指南IIb类推荐植入ICD行一级预防。 （2）2002年的IIa类适应证： MUSTT研究于2001年11月提前结束，其与MADIT II研究结果都证实了ICD一级预防SCD的有效性，这使2002年公布的指南中，将ICD一级预防提升到IIa类推荐。即心梗>40天或冠脉搭桥术后≥3个月患者，伴有EF<30％者时，IIa类推荐ICD一级预防。 （3）2005年及2008年的I类适应证：2002年后陆续又有一些病例数量大、影响力强的临床研究结果陆续发表，进而使ICD一级预防的推荐级别提升到I类（表3、表4）。 表3 2008年指南I类推荐的ICD一级预防指征
表4 2008年指南IIa类推荐的ICD一级预防的指征
总之，从1998年至2005年，ICD一级预防的推荐级别已从IIb类先后提升为IIa类和I类。 应当说，几乎所有ICD一级预防的临床研究都获得了阳性结果，最具代表性的是MADIT II的8年随访结果：其ICD一级预防的结果比对照组全因死亡率降低高达34％。 除此，ICD一级预防的研究还发现，ICD与传统的抗心律失常药物治疗相比，降低SCD的效果明显占优（图12），而ICD一级预防与二级预防相比，在减少心脏性死亡，全因死亡率和心脏性猝死等方面也都明显占优（图13）。
图12 ICD一级预防降低SCD的作用优于药物
图13 ICD一级预防降低SCD的作用优于二级预防 4.中国ICD一级预防的应用远远落后 中国ICD的每年植入总量不仅很低，且一级预防的应用情况也差。一项调查结果表明，中国ICD植入者中，二级预防的比例为80％，一级预防的比例仅为20％，远远落后于西方国家。
图 14 无危险因素亚组可降低全因死亡率48％ （2）中危险因素亚组的比较结果：646例中危险因素亚组（评1~2分）与非ICD组比较结果，8年可降低全因死亡率34％，与全组平均值34％正好相同（图15）。
图15 中危险因素亚组降低全因死亡率的34％ （3）高危险因素亚组的比较结果：200例的高危因素亚组（评分≥3分）与非ICD组比较时，其8年随访的两组之间无明显差异（P值为0.496），提示该亚组患者的全因生存率未能获益（图16）。
图16 高危险因素亚组的全因死亡率未降低 上述各亚组的分析结果令人吃惊，其对缺血性心衰患者（EF≤30％）的ICD一级预防的指南推荐提出了挑战，并提醒临床医师，当缺血性心衰患者满足指南I类推荐行ICD一级预防的治疗时，并非所有患者都将从中获益。当患者死亡危险因素评分较高时（≥3分），其并不能从治疗费用巨大的ICD一级预防中获益。换言之，当临床医生决定给缺血性心衰患者行ICD一级预防治疗时，还要结合患者同时存在的死亡危险因素的筛选，当评分≥3分时，患者将不能从ICD一级预防的治疗中获益。
图17 DANISH研究显示全因死亡率与心脏性死亡率两组间无统计学差异 应当指出，既往有关非缺血性心衰患者行ICD一级预防的循证资料相对薄弱，多数是小到中型的研究及分析。而DANISH却不同，其入组患者的数量大（1116例），其入组的90％患者已接收了心衰的现代化药物治疗，包括ß受体阻滞剂、ACEI/ARB、醛固酮拮抗剂，以及58％的患者接受了心衰的CRT非药物治疗。此外，该研究的随访期长。这些都使DANISH研究的结果更为可靠。其结论为：非缺血性心衰患者应用ICD进行一级预防时，并不降低患者的全因死亡率及心脏病死亡率，远期预后未能改善，其颠覆了此前同类研究（DEFINITE和SCD－HeFT研究）的结果。 小结 ICD是预防SCD的一种有效、可靠的方法，其包括二级和一级预防两种。ICD一级预防主要针对SCD高危人群，预防其恶性室性心律失常的首次发作。循证医学的资料证实，ICD能减少患者34％的全因死亡率，这使美国ICD一级预防的病例数量占ICD植入总量的80％。但近年有的文章对这一治疗理念提出了不同看法，包括MADIT II研究的亚组分析及DNAISH研究结果。当患者行ICD一级预防的同时伴有≥3个死亡风险因素时，使患者远期的全因死亡率将不能下降。DNAISH研究证实，对非缺血性心衰患者行ICD一级预防时，随访结果显示全因死亡率和心脏性死亡未能下降及获益。此外，评价WCD作用的研究表明，在ICD一级预防植入前的等待期，有效的抗心衰治疗可使60％~70％的心衰患者心功能和EF值得到明显改善而不再需要ICD一级预防的治疗。上述这些新资料已对ICD一级预防治疗策略提出了严峻的挑战。 内容转载自365医学网 |
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