多灶性运动神经病(Multifocal Motor Neuropathy, MMN)是一种罕见的、累及多数单神经的纯运动神经病；发病率约为0.3-3/10万，男女发病比例为2.7:1，多于50岁前发病，儿童发病少见；临床上主要表现为慢性进行性或阶梯样、非对称性肢体乏力伴萎缩，一般上肢症状较重，通常不伴有感觉缺失；神经电生理检查特点是持续多发的局灶性神经传导阻滞；为自身免疫介导相关性疾病，可有血清抗神经节苷脂GM1抗体滴度增高；丙种球蛋白治疗有效[1]。该病容易与颈椎病、腰椎病、运动神经元病、慢性炎性脱髓鞘性多发神经病及脊髓性肌萎缩等混淆，尤其在基层医院，肌电图等检查不全面，神经肌肉活检等细胞分子病理学检查及基因检测未开展，导致患者未能得到及时诊断，延误治疗，造成病情加重，甚至出现残疾，严重影响生活质量。该文报道一例反复就诊于多地高校附属医院和三甲医院，确诊为多灶性运动神经病的患者。 临床资料： 患者男，38岁，货车司机，因“进行性四肢乏力伴肌萎缩五年余”于2015年7月16日入院。患者五年前出现右下肢乏力，表现为踩刹车时力弱，无肢体麻木及疼痛，无腰痛，无肉跳，在当地医院就诊时发现右侧小腿肌肉萎缩，诊断“腰椎病”，予营养神经等药物治疗症状未见好转。三年前患者出现左下肢无力，行走时左下肢拖拽，易绊倒，有时伴双下肢麻木及肉跳，无饮水呛咳及吞咽困难，当地医院仍按“腰椎病”治疗，症状无好转，两年前患者自觉左手不灵活，系扣子困难，并发现虎口处肌肉萎缩，症状逐渐加重，半年前自觉右手不灵活，遂到南京某医院就诊，查颈椎、腰椎MRI示：颈椎退变，颈椎盘变性，C5-T1椎间盘轻度突出，腰椎退变，L3-L5椎间盘变性伴突出。查肌电图示：多灶性运动神经损害伴传导阻滞，血清肌酸激酶：295U/L，腰穿检查未见异常，抗核抗体系列及ANCA均未见异常，肿瘤标志物未见异常，叶酸、维生素B12检查未见异常，诊断“运动神经元病”，未予特殊治疗，遂到上海某医院查血清抗GM1(IgM，IgG)抗体，血清抗GQ1b(IgM，IgG)抗体均未见异常；复查肌电图示：多数单神经损害，累及部分运动神经，髓鞘损害伴轴索改变，MMN可考虑，门诊考虑：多灶性运动神经病，建议丙种球蛋白治疗，患者拒绝，后给予“美卓乐8mg qd”治疗五周，病情无好转，遂来我院就诊。病程中患者饮食睡眠正常，大小便正常，近期体重无明显增减。五年前有“痛风”病史，自行饮食控制；否认“糖尿病、高血压病”病史。无家族遗传病史。 入院查体：神志清，精神可，言语流利，计算力、记忆力、定向力检查未见异常。颅神经检查未见异常。双侧胫前肌、左手第一骨间肌肌肉萎缩，左手骨间肌力弱，夹指试验阳性，右手肌力正常，双上肢近端肌力5级。双足背屈肌肌力2级、跖屈肌肌力4级，双下肢近端肌力5级。双上下肢肌张力正常。双肱二头肌、肱三头肌反射及桡骨骨膜反射（+），基本对称。双侧膝反射、踝反射均未引出。双侧巴氏征（-）。四肢针刺觉及音叉震动觉未见异常。双侧指鼻试验、跟-膝-胫试验阴性。脑膜刺激征阴性。双侧直腿抬高试验阴性。心肺腹检查未见异常。 辅助检查：复查肌酸激酶163U/L。神经电生理学：NCV：左侧正中神经末端潜伏期延长，F波出现率低；右侧正中神经传导速度减慢，CMAP波幅降低，F波出现率低，潜伏期延长；左侧尺神经末端潜伏期延长，F波潜伏期延长；右侧尺神经F波未引出；双侧胫后神经CMAP波幅降低，近端刺激出现波形离散伴波幅降低；左侧腓总神经CMAP波幅降低；所检感觉神经传导速度及SNAP波幅正常；EMG：双侧胫前肌、右侧腓肠肌可见纤颤、正锐波，时限增宽，波幅增高；上下肢周围神经损害（运动纤维，脱髓鞘合并轴索损害，不对称）。肌肉活检(右侧腓肠肌)细胞分子病理报告示：神经源性合并肌源性损害（部分病理图片见图1、2）；肌纤维直径范围在5至180微米。可见部分变性和少量坏死肌纤维，未见再生肌纤维。可见许多小角化肌纤维、核聚集、小群萎缩、肌纤维分裂及中心核现象。结缔组织显著增生。NADH脱氢酶可见肌纤维肌原纤维网紊乱。琥珀酸脱氢酶染色可见大量肌纤维中活性局限性减低或缺失。细胞色素C氧化酶活性减低或缺失。单磷酸腺苷脱氨酶活性正常。腺苷三磷酸环化酶反应任意视野下均可见两型肌纤维。萎缩及变性肌纤维酸性磷酸酶活性增高。肌纤维糖原成分降低，脂肪成分中度增高，部分肌纤维脂肪变。抗dystrophin-N、-C、-R；肌聚糖蛋白-α、-β、-γ、-δ，dysferlin单克隆抗体免疫组织化学染色，所有肌纤维中以上蛋白均正常表达。基因检测检查结果：围绕脊髓性肌萎缩(SMA)的致病基因SMN1检测，未见外显子7和8的纯合性缺失突变和拷贝异常；围绕脊髓延髓肌肉萎缩症(SBMA)的致病基因AR基因（CAG）检测，重复数为18，未见异常扩增。最终诊断考虑：MMN，患者拒绝丙种球蛋白治疗，住院期间予以改善循环、营养神经等对症支持治疗后，症状未见好转。
讨论： 该病例特点：患者中年男性，起病隐匿；主要表现为缓慢进展的局限性不对称性肢体无力，双侧尺神经、胫神经和腓神经运动支配区受累，持续时间五年余，受累肢体无痛性痉挛和肌束震颤，无球部受累，无客观的麻木等感觉障碍；神经系统查体示受累肢体的腱反射减弱或消失，未见上运动神经元体征；神经电生理学检查示双侧胫后神经和左侧尺神经确定的传导阻滞，右侧正中神经可疑的传导阻滞，所检神经感觉传导正常。根据美国电诊断协会（AAEM）对传导阻滞的诊断标准[2]、2010年欧洲神经病学联盟（EFNS）和国际周围神经病学会（PNS）对于MMN的诊治指南[3]，该患者符合MMN的诊断标准。 分析该病例的诊治过程，我们需要总结的经验教训有：①患者MRI证实有颈椎病和腰椎病，但未累及脊髓，不能解释其肢体乏力伴萎缩。②需要与进行性肌萎缩（progressivemuscular atrophy, PMA)鉴别，PMA是少见的运动神经元病(MND)的一种亚型，为脊髓前角细胞变性病变，约90%的患者首先侵犯颈膨大，少数从腰膨大开始；临床上仅出现下运动神经元受损症状及体征，肌无力呈脊髓节段性分布，不伴感觉障碍。PMA和MMN在肌电图上均可有广泛的失神经电位表现，但区别在于MMN可有明显的传导阻滞。③需要与脊髓延髓肌肉萎缩症（spinal bulbar muscular atrophy, SBMA）鉴别，SBMA又称为肯尼迪病，是一种成年发病的X连锁隐性遗传性神经肌肉疾病，一般仅男性受累，该病进展缓慢，主要累及脑干和脊髓下运动神经元，临床表现为肢体近端肌肉和延髓支配肌肉的萎缩、无力和束颤，可伴有不完全性雄激素不敏感综合征、感觉神经和内分泌系统受累及的临床表现；电生理以广泛的慢性神经源性损害为主，多伴感觉和运动神经传导异常；基因诊断为金标准[3][4]。该例患者无痛性痉挛、震颤，无延髓部肌肉萎缩，无乳房发育等雄激素功能低下症状；肌电图未见感觉系统受累，基因检测未见异常。④与成年型脊髓性肌萎缩症(spinalmuscular atrophy, SMA)鉴别：SMA为常染色体隐性遗传病，选择性累及下运动神经元，以脊髓前角细胞为主；其中成年型发病和进展隐袭，主要表现为慢性进行性肢体近端肌无力、肌萎缩和肌束震颤，致病基因多为SMN基因。该例患者表现为远端肢体无力和萎缩，围绕该病的致病基因检测未见异常。⑤该病例我们已排除SBMA、SMA，但仍需跟踪目前致病基因的进展。 该例患者神经电生理学检查提示确定的神经源性损害、波形离散、不对称性脱髓鞘改变及部分神经传导阻滞；但肌肉活检提示明显的肌源性与神经源性损害并存。肌肉活检结果与临床表现、电生理学不一致可能的原因为：①目前多认为MMN是自身免疫介导的周围神经病，该患者病程长，长期的免疫紊乱引起的慢性肌肉损害不能排除。②对于MMN的发病机制及病理生理认识还不全面，虽部分患者可有抗神经节苷脂GM1抗体滴度增高，但也有不少病例抗体水平正常，这提示不伴有抗体增高的MMN可能存在其他潜在的病理生理学机制；该患者神经髓鞘蛋白抗体无异常，其他病因及发病机制引起的神经源性损害合并肌源性改变不排除。③肌活检示肌肉损害较重，但该患者双下肢肌力可，行走等日常生活未明显受累；最后诊断仍应结合临床表现及其他实验室检查结果，毕竟取材和方法学等方面存在限制。目前文献上关于MMN患者肌活检的资料较少，该病例中矛盾产生的具体原因还有待进一步探究。
MMN是可治疗的周围神经病，早发现、早诊断和早治疗是影响该病预后的重要因素，对于临床上怀疑MMN的患者可尽早予以试验性免疫球蛋白治疗，避免患者病情加重。
参考文献： [1] Victoria H Lawson.Multifocal motorneuropathy:a review of pathogenesis, diagnosis, and treatment [J].Neuropsychiatric Disease and Treatment. 2014,10:567-576. [2] Richard K,Olney MD,Richard A. Consensuscriteria for the diagnosis of multifocal motor neuropathy[J].Muscle andNerve.2003:(1):117-121 [3] Joint Task Force of the EFNS and thePNS.European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society guidelineon management of multifocal motor neuropathy. Report of a joint task force ofthe European Federation of Neurological Societies and the Peripheral NerveSociety--first revision[J].J Peripher Nerv Syst.2010,15（4）:295-301. |
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