延缓糖尿病进展的关键：保护β细胞功能

改善血糖控制的同时，还能维持β细胞功能至少2年！

来源 / 医学界内分泌频道

1糖尿病发生和进展的根本原因是什么？

糖尿病是当前医学的重大挑战，胰岛β细胞的数量不足或者功能障碍导致的胰岛素分泌水平不足，伴或不伴胰岛素抵抗，是糖尿病发生的直接原因^[1]。糖尿病是一种进展性疾病，早在患者确诊糖尿病前期、糖尿量受损时β细胞量已经开始下降，当患者确诊为糖尿病时，胰岛β细胞量也仅剩50%，而且随着疾病进展，每年以约4%的速率不断下降^[2]。

2017 美国糖尿病医师协会（American Diabetes Association, ADA）班廷奖研究带来的β细胞衰竭机制的新认知：糖尿病进展过程中β细胞衰竭是由于β细胞去分化，或者转换成分泌其他激素的细胞，如α细胞。

图1 糖尿病发生原因是β细胞去分化，不是β细胞数量减少

对于2型糖尿病（ T2DM） 患者β细胞衰竭的原因，之前学界认为是细胞死亡所致，该研究证实了β细胞是在去分化过程中，失去了分泌胰岛素的能力，从而变回祖细胞阶段，其功能也从分泌胰岛素转变为分泌其他激素。胰岛β细胞去分化的最终结果便是糖尿病患者体内胰岛β细胞的减少。因此，延缓糖尿病进展的重点在于延缓β细胞功能下降。

基于β细胞衰竭机制的新认识，如何逆转β细胞去分化似乎成为了糖尿病治疗的关键。

目前已有很多实验室在尝试使用干细胞治疗策略以达到生成新的β细胞或者将其他细胞横向转化为β细胞的目的，或者寻找可以促进β细胞增殖的分子^[3]。尽管极具潜力，但这些策略的临床应用还为时尚早，新的治疗策略需要达到与现有治疗选择相比更优或相当的疗效与安全性方能在临床实践中应用。

基于当前的治疗选择，目前可采用的β细胞保护措施包括早期干预、生活方式干预、改善胰岛素抵抗、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物治疗等。

2不同降糖药物对β细胞有何影响？

传统的口服降糖药中，胰岛素促泌剂会诱导β细胞凋亡，格列奈类药物会损害β细胞的功能，长期使用胰岛素增敏剂及糖苷酶抑制剂对于改善β细胞功能并无益处。二甲双胍作为糖尿病的一线药物，可通过多靶点发挥降糖作用，但有研究显示二甲双胍对于β细胞具有抗凋亡和促凋亡的双重作用^[4]。

新型降糖药物二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4抑制剂）通过延缓GLP-1水解发挥作用，延长GLP-1活性，目前的基础实验和临床研究证明DPP-4抑制剂具有显著的β细胞保护作用^[5,6]。

DPP-4抑制剂保护β细胞的可能机制包括改善血糖控制，通过维持更好的血糖稳态避免高血糖状态对β细胞的毒性，以及通过增强β细胞的GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽信号传导，减轻氧化应激损伤。

3DPP-4抑制剂显著改善β细胞功能

动物实验的研究中已经证实DPP-4抑制剂可增加小鼠胰岛β细胞的数量，临床研究也证明了DPP-4抑制剂在β细胞功能保护方面的作用。

图2 沙格列汀有效改善β细胞数量

SAVOR-TIMI 53研究结果显示，不论是作为单药治疗还是联合其他降糖药物，作为DPP-4抑制剂的代表沙格列汀，在改善血糖控制的同时，还能维持β细胞功能至少2年^[7]。此外，基线未使用任何降糖药物的患者中沙格列汀对于β细胞的保护作用最为明显，因此早期应用沙格列汀将对于延缓糖尿病进展具有重大意义。

参考文献：

[1] Wang P, Fiaschi-Taesch N M, Vasavada R C, et al. Diabetes mellitus—advances and challenges in human β-cell proliferation[J]. Nature Reviews Endocrinology, 2015, 11(4): 201.

[2] Halban P A, Polonsky K S, Bowden D W, et al. β-cell failure in type 2 diabetes: postulated mechanisms and prospects for prevention and treatment[J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2014, 99(6): 1983-1992.

[3] Johannesson B, Sui L, Freytes D O, et al. Toward beta cell replacement for diabetes[J]. The EMBO journal, 2015, 34(7): 841-855.

[4] Jiang Y, Huang W, Wang J, et al. Metformin plays a dual role in MIN6 pancreatic β cell function through AMPK-dependent autophagy[J]. International journal of biological sciences, 2014, 10(3): 268.

[5] Drucker D J, Nauck M A. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes[J]. The Lancet, 2006, 368(9548): 1696-1705.

[6] Heise T, Larbig M, Patel S, et al. The dipeptidyl peptidase‐4 inhibitor linagliptin lowers postprandial glucose and improves measures of β‐cell function in type 2 diabetes[J]. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2014, 16(10): 1036-1039.

[7] Leibowitz G, Cahn A, Bhatt D L, et al. Impact of treatment with saxagliptin on glycaemic stability and β-cell function in the SAVOR‐TIMI 53 study[J]. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2015, 17(5): 487-494.