超说明书用药处方点评方法

概述

超说明书用药一般是指药品使用的适应证、给药方法或剂量不在药品监督管理部门批准的说明书之内的用法，具体包括给药剂量、适应人群、适应证或给药途径等与药品说明书不同的用法，也就是药品未注册用法（unlabeled uses，off-label uses，out-of label usage or outside of labeling）。

「药品未注册用法」一般具备相关研究，已有文献报道或偱证医学证据支持的用法，其与不正确的用法、违法用法等概念有本质区别。在世界各个国家，超说明书用药现象普遍存在。据国外资料显示，在普通成人用药中，超说明书用药占了 7.5%～40%；由于药品注册时临床研究资料的局限性，当面对孕妇、儿童等特殊用药人群时这种情况更为常见。

有统计表明，超说明书用药在儿科住院患者中高达 50%～90%。在一项针对欧洲 5 国儿科病房的调查中发现，46% 的处方中存在超说明书用药的情况；而在另一项研究中，调查了美国 31 家儿童医院 355000 名住院儿童，发现超过 79% 的儿童至少有过一个超说明书用药。在孕妇中，一项对英国利物浦妇产科医院 17000 张产前处方的连续抽样调查显示，75% 的处方存在超说明书用药的情况，但其中绝大多数被认为是安全的。

处方用药要求

《中华人民共和国药品管理法》以及《药品说明书和标签管理规定》等相关法律、法规对药品说明书及其相关内容作了明确规定和要求，具有法律和医学上的意义。

我国《处方管理办法》第十四条规定：医师应当根据医疗、预防、保健需要，按照诊疗规范、药品说明书中的药品适应证、药理作用、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项等开具处方；第三十三条要求药师应当按照药品说明书或者处方用法，进行用药交待与指导，包括每种药品的用法、用量、注意事项等。

《医疗机构药事管理规定》第十八条规定： 医疗机构应当遵循有关药物临床应用指导原则、临床路径、临床诊疗指南和药品说明书等合理使用药物。

2010 年，卫生部正式发布了首部《中国国家处方集》，其内容中最重要的依据就是药品的说明书，同时参考《中华人民共和国药典》等，具有充分的权威性。《中国国家处方集》的发布标志着国家监管部门对我国合理用药领域的重视，同时也标志着我国的药物政策得到了进一步完善。

保证患者获益原则

在追求医学、药学进步的同时永远不要忘记，患者权益保护永远高于对医药之科学性和社会性的追求。

截止目前，我国尚未有超说明书用药或药品未注册用法的专项管理法规发布。从健全法律法规的角度上，主管部门应出台相应的对超说明书用药的管理办法或文件，当医生根据实际的病情需要超说明书使用某种药品时，可根据此类规定在医院的药品管理部门备案，并进行相关记录，以做到规范管理，避免药物滥用。由于超说明书用药存在比按说明书用药更大的风险，因此，超说明书用药必须规范。

2010 年 3 月 18 日，广东省药学会印发国内首个《药品未注册用法专家共识》。在国内没有具体规范的情况下，广东省药学会组织有关专家，参考国外一些成熟的做法和目前的法律法规要求，制定了《药品未注册用法专家共识》，被《中国医药报》列为 2010 年度国内十大重要指南之一，并在 SCI 杂志 - 美国的 JMCP（The Journal of Managed Care Pharmacy，影响因子为 2.412）刊发，同时配发了长达 11 页的社论，这是我国药学会系统中首个以学会名义在 SCI 上发表的共识。在保证患者获得必要治疗的同时，让临床医生与药师的法律风险降到最低。

1982 年 4 月，美国食品药品监督管理局（FDA）对「药品未注册用法」发表声明，《美国食品、药品和化妆品法》没有限制医生如何使用药物，对于上市后药品，医生治疗方案的适应人群可以不在药品说明书之内，在某些情况下，医学文献报道的「药品未注册用法」是合理的。FDA 明确表示「不强迫医生必须完全遵守官方批准的药品说明书用法」。

药品说明书用法往往滞后于科学知识和文献，若「药品未注册用法」是根据合理的科学理论、专家意见或临床对照试验获得的，是为了患者的利益，没有欺骗行为，「药品未注册用法」是合理的。

1992 年，美国医院药师协会（ASHP）对「药品未注册用法」发表声明指出，很多情况下，「药品未注册用法」代表患者最需要的治疗信息，如果认为「药品未注册用法」是「试验性的用法（experimental uses）」，这将限制患者获得治疗的权利。「医生采取的治疗决定应与患者需要一致」，这是 ASHP 的基本原则。

第 52 届世界医学协会联合大会（爱丁堡，苏格兰，2000 年 10 月）修改的《赫尔辛基宣言》称「当无现存有效的预防、诊断和治疗方法治疗病人时，若医生觉得有挽救生命、重新恢复健康或减轻痛苦的希望，那么在取得病人知情同意的情况下医生应该不受限制地使用尚未经证实的或是新的预防、诊断和治疗措施。」

超说明书用药管理

超说明书用药现象分为不合理用药和有证据支持的患者病情需要的治疗两种情况。前一种是医生不负责任的表现，而后一种则是医生为了患者病情需要而不得不采取的措施。超说明书用药可以为患者病情的缓解起到治疗效果，也有可能带来严重的不良反应从而导致医疗纠纷。这就意味着医生和患者要面临额外的风险。针对这一现状，有必要探讨对超说明书用药进行科学的管理，从而保障患者及医生的权益。

用药安全是医疗安全的重要组成部分，按照我国法律、法规及相关文件规定，处方用药应遵照药品说明书中给药剂量、适应人群、适应证或给药途径等相关要求，保证患者合理用药。医疗机构应管理并监督医疗从业人员依法执业，并参照医疗机构执业范围和医疗需求，制定超说明书用药管理的规定。

医疗机构药事管理委员会具有协调和指导整个医院计划用药、合理用药的权力，有义务对临床医生超说明书用药给予科学的管理，做到既使患者受益，又能避免一些不必要的纠纷。尽量选用说明书规定内的使用要求，如临床常规治疗必需使用超说明书药物需经医院药事管理委员会和医学伦理委员会批准后方可使用。

超适应证用药应填写申请表，向药事管理委员会提供文献及治疗指南的依据，报告提供给医院药事管理委员会和医学伦理委员会审查、讨论。在采取的众多措施中，签署知情同意书的制度是一条可以考虑的方法，因为任何医疗决定都是建立在知情同意的基础上。超说明书使用药品，应事先向患者交代用药需求和风险评估，并签署知情同意书。

超说明书用药应具备以下条件

在国内没有具体规范的情况下，广东省药学会组织有关专家，参考国外一些成熟的做法和目前的法律法规要求，制定了《药品未注册用法专家共识》，并于 2010 年 3 月 18 日印发，供医疗单位参考。

其中认为，药品未注册用法应具备：在影响患者生活质量或危及生命的情况下，无合理的可替代药品；用药目的不是试验研究；有合理的医学实践证据；经医院药事管理与药物治疗学委员会及伦理委员会批准；保护患者的知情权等 5 个条件。

1. 在影响患者生活质量或危及生命的情况下，无合理的可替代药品 使用「药品未注册用法」时，必须充分考虑药品不良反应、禁忌症、注意事项，权衡患者获得的利益大于可能出现的危险，保证该用法是最佳方案。

2. 用药目的不是试验研究 用药目的必须仅仅是为了患者的利益，而不是试验研究，这体现医疗人员的基本职业权利。

3. 有合理的医学实践证据 如有充分的文献报道、循证医学研究结果、多年临床实践证明及申请扩大药品适应证的研究结果等。在美国，有关「药品未注册用法」的权威资料主要有以下三种，包括 American Medical Association：Drug Evaluations，US Pharmacopoeia：Drug Information 和 American Hospital Formulary Service：Drug Information。在英国，The Royal College of Pediatrics and Child Health 出版的杂志 Medicines for Children 被临床医生广泛引用。

4. 经医院药事管理与药物治疗学委员会（或药事管理委员会，以下简称「药事会」）及伦理委员会（以下简称「伦理会」）批准在使用「药品未注册用法」前，应向医院药事会及伦理会提出申请，由药事会及伦理会充分研究后决定，但紧急抢救情形下不受此条限制。

5. 保护患者的知情权在使用「药品未注册用法」时，应告知患者治疗步骤、预后情况及可能出现的危险。是否签署知情同意书取决于该用法的危险程度、偏离标准操作的程度及用药目的等。在我国临床工作中，医生应书面告知患者「药品未注册用法」的性质和该用法可能出现的各种不可预测的危险，并在患者表示理解后签署知情同意书。

判断为超说明书处方用药情况

点评标准：以国家药品监督管理部门批准的药品说明书依据，处方用药的给药剂量、适应人群、适应证或给药途径等超出规定的范围，即界定为超药品说明书用药。重点参照国家药典委编写的《临床用药须知》中，药品项下作用与用途、用法与用量、剂量、适应证相关要求，具有较高的权威性和实用性。

点评细则：

1. 给药剂量、给药途径超说明书用药；

2. 适应证超说明书用药；

3. 适应人群超说明书用药。

点评要点

1. 给药剂量、给药途径超说明书用药；

（1）药物的剂量是指用药量。剂量不同，机体对药物的反应程度，即药物的效应也不一样。如果剂量过小，就不会产生任何效应。将剂量加大至药物效应开始出现时，这一剂量称为最小有效量。比最小有效量大，并对机体产生明显效应，但不引起毒性反应的剂量，称为治疗量。

（2）规定药品说明书「用法用量」项下，包括用法和用量两部分。按疗程用药或者规定用药期限的，注明有疗程、期限。并详细列有该药品的用药方法，准确列出用药的剂量、计量方法、用药次数以及疗程期限，注意与规格的关系。用法上有特殊要求的，应当按实际情况详细说明。

（3）临床常用的给药途径有多种，给药途径不同，可因药物的吸收、分布、代谢、排泄的不  同而使药物的效应强弱不同，甚至可改变效应的质，如硫酸镁，肌内注射可产生中枢抑制，而口服则导泻。病情和药物特点决定给药途径，口服给药可经过胃肠吸收而作用于全身、或留在胃肠道内起局部作用，注射给药方法主要有：皮下、肌内、静脉、鞘内等数种，局部用药有涂擦、撒粉、喷雾、含漱、湿敷、清洗、滴入等。

（4）给药剂量超说明书用药情况：超出药物适应证相应的用药治疗剂量，包括单次剂量或日剂量；超出药物适应证相应的用药疗程或期限；超出药物剂型相应的给药途径或方式。

注：儿童用药依据说明书外，参见《儿科常用药剂量表》

2. 适应证超说明书用药；

（1）适应证根据该药物的用途，采用准确的表述方式，明确用于预防、治疗、诊断、缓解或者辅助治疗某种疾病（状态）或者症状的界定。

（2）适应证超说明书用药即处方用药治疗疾病超出药品所列出的适应证范围。

举例：黄体酮是一种孕激素，临床上主要用于治疗功能性子宫出血、先兆流产等。黄体酮的解痉、松弛、扩张输尿管和尿道平滑肌的作用，可促使结石下移，同时还具有竞争性拮抗醛固酮的作用，有助于结石排出，以及有抑制结石形成和止痛作用，能显著缓解肾绞痛。应用黄体酮对病程较短、结石横径在 1 厘米以下，其形态表面光滑、无肾积水的患者进行治疗，结果有效率达 84.3%。《国家基本药物临床应用指南》p279：肾绞痛的治疗，黄体酮每次 10～20 mg，肌内注射。可以说是典型的适应证超说明书用药。

3. 适应人群超说明书用药。

应考虑的适应人群有：

（1）性别：男性、女性专属用药；

（2）孕妇及哺乳期妇女用药：关注药物对妊娠、分娩及哺乳期母婴的影响；

（3）儿童用药：关注儿童由于生长发育的关系而对于该药品在药理、毒理或药代动力学方面与成人的差异；

（4）老年用药；关注老年人由于机体各种功能衰退的关系而对于该药品在药理、毒理或药代动力学方面与成人的差异。

适应人群超说明书用药：即超出了药品说明书所列出的用药人群范围。

举例：

1.  儿童禁用的药物有：四环素类（8 岁以下）、磺胺类（新生儿）、硝基呋喃类（新生儿）、杆菌肽（新生儿）、乙胺丁醇（新生儿）、氟喹诺酮类（出生至 18 岁）、苯丙胺（婴幼儿）、氟哌啶（婴幼儿）、羟嗪（婴儿）、左旋多巴（3 岁以下）、硫喷妥钠（6 个月内）、丙磺舒（2 岁以下）、依他尼酸（婴儿）、苯海拉明（早产儿、新生儿）、酚酞（婴儿）、噻嘧啶（婴儿）、甲氧氯普胺（婴幼儿）。

2. 妊娠期妇女禁用药物名单参见：《中国国家处方集》（2010 年版）p16～p18。

3. 哺乳期妇女禁用药物名单参见：《中国国家处方集》（2010 年版）p19～p21。

说明

其他点评指南中的超常处方点评方法参照此指南。

工作表格

附件

附件 1：推荐使用的《药品未注册用法知情同意书》格式

附件 2：超说明书使用药物申请表