|
什么是基因毒性杂质 对于基因毒性杂质的定义主要是指：在以DNA反应物质为主要研究对象的体内/体外试验中，如果发现它们对DNA有潜在的破坏性，那可称之为基因毒性。 对没有进行体内实验的情况下，也可以根据关联系做一些相关的体外实验去评估该物质在体内的毒性。 如果没有关联评估的，体外基因毒性物质经常被考虑为假定的体内诱变剂和致癌剂。 GUIDELINE ON THE LIMITS OF GENOTOXIC IMPURITIES （EMEA/CHMP/QWP/251344/2006） 基因毒性杂质的风险 按照目前的法规来说，（体内）基因毒性物质在任何摄入量水平上对DNA都有潜在的破坏性，这种破坏可能导致肿瘤的产生。因此，对于基因毒性致癌物，不能说“不存在明显的阀值，或是任何的摄入水平都具有致癌的风险”。 可接受风险的摄入量
有实验依据的TTC值的确认 有足够的（实验性的）证据来支持阀值界定的基因毒性杂质 对于这类有足够的证据来表明其基因毒性阀值的化合物，可以参考“Q3C Note for Guidance on Impurities: Residual Solvents.”中2级溶剂的规定，计算出了一个“允许的日摄入量”（PDE）。 无实验依据的TTC值的确认 没有足够的（试验性的）证据来支持阀值界定的基因毒性杂质 不能进行阀值鉴定的基因毒性杂质的可接受剂量评价应该包括药学的和毒理学的评价。一般来说，如果避免毒性是不可能的，那么药学的评价措施应该以ALARP的（ as low as reasonably practicable）控制水平为指导原则。 含有多个基因毒性杂质的评估 EMEACHMP
FDA（和EMEA类似）
药学评价 应该根据现有的配方选择和生产技术，提供生产方法的合理性。申请人应该指明涉及到的所有具有基因毒性或有致癌性的化学物质，如所用试剂、中间体、副产品等。更进一步，在药物活性物质中没有出现的基因毒性反应物和有基因毒性结构（alerting structure）的物质，都应该被考虑。实际生产中尽量避免使用该类物质。 如果在合成路线、起始物料方面没有更好选择，则需要提供一个正当的理由。就是物质中能引起基因毒性和致癌性的结构部分在化学合成是不可避免的。 假如基因毒性杂质被认为是不可避免的，那么应该采取技术手段尽可能的减少基因毒性杂质在产品中的含量，使其符合安全的需要或使其降低到一个合理的水平。对于活性中间体、反应物、以及其它化合物的化学稳定性都应该进行评估。 应该有合理的分析方法去检测和量化这些杂质的残留量。 ——基因毒性杂质磺酸盐的风险评估 临床研究发现甲磺酸酯的DNA烷基化作用会导致诱变效应，其中甲磺酸甲酯和甲磺酸乙酯已有这方面报导，因此有理由怀疑其它低分子量磺酸（如对甲苯磺酸）的烷基酯可能也存在着类似的毒性影响。尽管无数据表明这些酯对人的毒性影响，然后依然有上述基因毒性物质以杂质的形式存在于含磺酸酯类药物活性成分的药品中的潜在风险。 EMEA/44714/2008 甲磺酸烷基酯，如甲磺酸甲酯（MMS）和甲磺酸乙酯（EMS），是甲磺酸与甲醇，乙醇，或其它低级醇形成的酯。特别是在以甲磺酸盐或甲磺酸酯形式存在的药物活性成分中或其合成过程中用到了甲磺酸的药物活性成分中，甲磺酸烷基酯会被视为潜在杂质。 在以羟乙基磺酸盐，苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐形式存在的药物活性成分中也会发现类似的磺酸烷基酯或芳基酯污染。需说明出现这些污染的风险。 药物活性成分的生产是否涉及到在甲磺酸（或羟乙基磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸）或相应的酰氯存在的情况下，使用了低级脂肪酯，如甲醇，乙醇，正丙醇或异丙醇的情况？如果是这种情况的话，甲磺酸烷基酯或类似苯磺酯烷基酯和对甲苯磺酸烷基酯的形成可能性是否已被降至最低？是否存在有效的精制步骤？ 是否检查了起始物料，如甲磺酸盐（苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，羟乙基磺酸），中的烷基磺酸酯或芳基磺酸酯杂质（如甲磺酸中的EMS 和MMS）及相应的酰氯？是否有这些杂质的适宜标准和验证过的方法？ 当被磺酸酯或相关物质所污染了的磺酸作为起始物料用于药物活性成分时，是否能保证药物活性成分中潜在基因毒性杂质不超过其TTC值？应当要考虑各种烷基或芳基取代磺酸酯杂质的累加风险。 如在药物活性成分生产的最后一步合成步骤用到了磺酸衍生物，应将其纳入风险分析。 ——基因毒性杂质卤代烃的风险评估 有数据表明氯乙烷、氯甲烷为基因毒性杂质，因此有理由怀疑其他低分子卤代烃类也有类似的作用。在生产中应该对其进行相应的控制 在氨基物盐酸盐使用醇类溶剂精制的时候，基本都会产生卤代烃。 产生的条件和温度、水分、浓度、时间等有关系。 对于控制低级卤代烃的方法可以参考控制甲磺酸酯的相关建议。 毒理学评价 为一个不存在阀值的基因毒性致癌物定义一个安全的摄入量水平（零风险观点）是不可能的，并且从活性药物成分中完全的除去基因毒性杂质经常是很难做到。这样就要求我们建立一个可接受的风险水平，例如对一个低于可忽略风险的每日摄入量进行评价。 但是这些方法都需要有足够的长期致癌性研究数据。 对于可接受风险水平的推导过程参见Q3C Note for Guidance on Impurities: Residual Solvents for Class 1solvents。附件三。 TTC的应用 有几个结构基团被认定为具有非常高的基因毒性，它们即使被摄入低于TTC值的量也会面临非常高的基因毒性风险。 这一类高基因毒性的致癌物由黄曲霉毒素类 , N-亚硝基物类, 偶氮苯类等化合物构成，它们不能用TTC值的方法来进行评价。对这些种类的物质需要进行特殊的风险评价。 在某些特定情况下，TTC值高于1.5 μg/day 也是可以接受的，比如药品的短期接触，即治疗某些生命预期在5年以下的某些严重疾病，或者这种杂质是一种已知物质，人类在其他方式上对它的摄入会更高（比如在食品上）。有些基因毒性杂质同时也是一种体内代谢产物，对它的评价也要以对代谢产物的接受性为基础。 基因杂质的浓度限度以ppm为单位，公式如下：Concentrationlimit (ppm) = 1.5 μg / daily dose 原料药质量研究部2008～2010年度基因毒性杂质限度验证列表：
基因毒性杂质列表
|
|
|
