酒精性肝炎理想的评分系统——MDF评分out了？

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你们在用哪个方法评分？

作者丨陈徐佳

单位丨云南省一院

来源丨医学界消化肝病频道

酒精性肝病(Alcoholic liver disease，ALD)是由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病。初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎（Alcoholic Hepatitis，AH），而AH易进一步进展为肝纤维化和肝硬化甚至肝衰竭，重症AH病情复杂，短期病死率高。

目前，有多种方法用于评价AH的严重程度及近期存活率，主要包括 Child-Pugh 分级、Maddrey 判别函数(Maddrey Discriminant Function，MDF)、终末期肝病模型(Model for end-stage liver disease，MELD)积分、Glasgow酒精性肝炎评分（Glasgow alcoholic hepatitis score，GAHS）、年龄-胆红素-INR-肌酐(ABIC )评分、Lille 评分、瞬时弹性成像等。

MDF >32 分提示重症AH（Serve  Alcoholic Hepatitis，SAH）表示有很高的30天病死率，MELD积分>18分、GAHS评分>8分、ABIC>9分提示预后不良。重症酒精性肝炎糖皮质激素治疗7天时使用Lille 评分评估，评分>0.45分提示激素无效^[1] 。其中MDF是第一个也是应用最广泛的评分标准。

MDF不再是AH理想的评分系统？

一、最新研究提示MDF可能不再是AH理想的评分系统

早在2015年Thursz  M等^[2]于《Health Technol Assess 》发表了一项随机双盲多因素多中心的前瞻性对照研究：STeroids Or Pentoxifylline for Alcoholic Hepatitis (STOPAH)糖皮质激素还是己酮可可碱治疗酒精性肝炎的试验，研究发现糖皮质激素可改善ALD 28天的死亡率，但远期疗效不确定，已酮可可碱对死亡率无影响。Ewan H Forrest 等^[3]在此研究基础上分别测定各治疗组的MDF、MELD、ABIC、GAHS评分，结果显示，在评估AH患者的预后及临床决策方面，MELD、ABIC、GAHS评分系统均优于MDF，该结果发表在Hepatology。

二、看最新研究如何评价AH各预测模型的准确性

纳入排除标准及评价体系

该研究纳入确诊AH患者共1068例^[4]，包括最近出现黄疸和严重酒精滥用并排外其他形式的肝病患者，所有纳入患者的基线MDF均大于或等于32，随机分4组，接受泼尼松/安慰剂、己酮可可碱/安慰剂、泼尼松/己酮可可碱，安慰剂组。

“静态”评分指治疗开始前的基线评分(GAHS，ABIC和MELD)，而“动态”评分是经过7天治疗后的Lille评分。患者初始基线“静态”得分纳入标准(MELD≥25；ABIC≥6.71；GAHS>8)，由“静态”得分变化和治疗后第7天的“动态”MDF、MELD、ABIC、GAHS各项得分，从而评价各项模型对ALD结局的预测作用，曲线下面积（Area under the curve，AUC）来评价各模型的预测准确性。

分析时，为了减少结果偏倚，首先对所有接受泼尼松治疗的患者进行分析，然后排除消化道出血或脓毒症等并发症的患者，其次单独分析MELD、GAHS或ABIC评分较低的患者，以代表评分持续低值的患者。

各预测模型的准确性如何？

参与STOPAH试验的1068名患者，共199例患者出现了消化道出血和/或脓毒症，869例患者没有出现这两种或者其一并发症。

治疗第7天，720名患者计算糖皮质激素效应评分：143名出现消化道出血和/或脓毒症的表现，剩下的577例患者没有出现这两种并发症，28天和90天总死亡率分别为16.3%和26.7%，出现消化道出血或脓毒症的患者，28天和90天总死亡率分别为18.1%和29.2%，无上述并发症的患者死亡率分别为15.9%和26.1%。

对于ABIC和GAHS评分，有公认的临界值来评价预后，而MELD参考范围仍有争议，截止值设定为18，而99%的STOPAH患者的MDF大于或等于32，缺乏足够的特异性，因此STOPAH研究将截止值设定为25，MELD对28天，90天患者的结局具有较高的阴性预测值，分别为91.4%和83.2%，阳性预测值为中等强度，28天、90天分别为29.2%、43.2%。

在研究中，61%的患者MELD小于25，14%的患者ABIC小于6.71和53%的GAHS基线低于9，计算28天预后准确率，MELD大于等于25的患者的预后准确率为66%，ABIC大于等于6.71患者的预后准确率为30%，大于或等于9的GAHS患者的预后准确率61%。

治疗第7天评分的变化，Lille评分最高分别为0.732和0.722，28天和90天危险率分别为11.13和8.15。GAHS基数小于9的患者中，ALD的预后准确率为11.8%，而在第7天，GAHS评分大于或等于9。对于初始MELD小于25的患者，约4.5%的评分治疗后大于25，ABIC评分小于6.71的患者中约 2.6%到第7天时升高到6.7以上。

低MELD、ABIC和GAHS评分值的患者接受激素治疗的死亡率分别为 5.7%、1.4%和3.3%，未接受激素治疗死亡率分别为8.6%， 6.6%和5.9%，接受激素治疗的患者和未接受激素的患者，90天死亡率并没有差异。

最初的“静态”评分较低的患者，在7天内高于阈值评分的患者预后较差。对于那些GAHS升高到大于或等于9的患者，28天和90天死亡率分别为27.0%和41.7%，MELD指数高于25的患者，28天和90天的死亡率分别为52.2%和60.9%。所有初始基线评分较高的患者在28天或90天内使用泼尼松没有任何生存效益。

然而，排除那些有消化道出血或脓毒症的患者，初始ABIC评分大于6.7的患者接受激素治疗后28天死亡率为14.6%，而未使用激素治疗的患者为21.0% (p=0.02；95% CI 1.06-2.13)，同样，GAHS大于8的患者接受激素治疗28天死亡率为21.0%，未经激素治疗的为29.3% (p=0.04;95%CI 1.02-2.24)，说明ABIC评分大于6.7，GAHS大于8的患者接受激素治疗可改善患者28天的死亡率，改善患者预后。而MELD大于25的患者使用激素28天死亡率并未得到改善，即使排除了消化道出血或脓毒症患者。

Lille评分将接受糖皮质激素治疗的患者分为三类：完全型、部分型或无应答者，患者28天的死亡率分别为6.3%、4.6%和27.4%，90天死亡率分别为12.6%、17.2%和46.4%，其中部分应答与无应答组的无统计学差异。

起始评分较低的患者28天死亡率较低(MELD<25的患者死亡率为8.6%；ABIC < 6.71的患者死亡率为6.6%；GAHS< 9的患者死亡率为5.9%)，且使用泼尼松后没有改善，而未出现消化道出血或脓毒症且起始评分较高的患者，尤其是ABIC评分大于6.7，GAHS大于8的患者，使用泼尼松降低了28天的死亡率(与对照组相比MELD: 22.2% v 28.9%，p=0.13；ABIC 14.6% v 21% ，p=0.02 ；GAHS 21% v 29.3%，p=0.04)，MDF评分大于32分的患者接受泼尼松治疗，90天死亡率为26.8%(90天的死亡率：MELD/Lille 21.8%；ABIC/Lille 23.7%；GAHS/Lille 20.6%)。

28天的MELD、ABIC、GAHS、MDF的AUC值分别为0.732、0.747和0.753、0.673，90天分别为0.704、0.726、0.713、0.670。可见，28、90天MDF评分的AUC都显著低于MELD、ABIC和GAHS评分，三个评分均优于MDF。结果显示，在评估AH患者的预后及临床决策方面，MELD、ABIC、GAHS评分系统均优于MDF。

MDF的路还有多远？

尽管目前研究认为，AH预测模型MELD、ABIC、GAHS评分优于MDF，但仍需在更广泛的范围内进行验证。持续的低评分提示使用激素治疗无明显改善，结合基线评分和第7天评分，减少了糖皮质激素的使用，可能改善90天的预后，但MELD、ABIC、GAHS预测能力仍然很有限，重要的是如何更准确地识别那些对激素有反应的患者，从而做出临床决策，改善AH的预后。

MDF评分，看看其他研究怎么说？

前期Sandahl et al 等^[5]大型队列研究也强调了预后评分的局限性，该研究证实各项预测模型在早期预测能力均较差，长期预后方面也存在诸多不足。

GAHS的目的是评估SAH的急性期，并提供即时的临床治疗决策，它从来没有被设计来预测长期结局。存活三个月以上的病人的结局，SAH的出现是由最初肝损伤程度以外的其他因素决定的，预测存活率与急性发作期的疾病严重程度无关，继续饮酒也许是最重要的因素之一，但其他因素，包括遗传因素，可能参与其中。

Sandahl et al 等研究认为，在GAHS持续小于9的病例，泼尼松治疗无明显获益，与本文研究一致。综上，持续的低评分患者使用激素无明显获益，而ABIC评分大于6.7，GAHS大于8患者使用激素可降低28天死亡率，因此可能有利于综合权衡评估AH患者是否使用激素以及把握使用激素的截点，从而改善患者预后。

评分是工具，重在临床决策

尽管目前研究证实，AH患者中MELD、ABIC、GAHS评分优于MDF，但仍需在更广泛的范围内进行验证， 且需验证预测截点值。目前仍认为MDF评分仍是评估AH患者是否使用激素及评价预后的重要评分系统之一。总之，与任何临床评价工具一样，如何正确的把握预后评分模型的适用范围是非常有意义的，从而最大程度上减少对临床决策的误导性^[6]。

参考文献：

[1] 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组。 中国医师协会脂肪性肝病专家委员会酒精性肝病防治指南（2018 年更新版）。
[2] Thursz M ，Forrest E  , Roderick P .The clinical effectiveness and cost-effectiveness of STeroids Or Pentoxifylline for Alcoholic Hepatitis (STOPAH): a 2 × 2 factorial randomised controlled trial.2015, 19(102):1-104。

[3] Forrest EH, Atkinson SR, Richardson P, et al. Application of prognostic scores in the STOPAH trial: Discriminant function is no longer the optimal scoring system in alcoholic hepatitis. Journal of Hepatology ,2018; 68(3): 511-518.

[4] Louise Stanton, Steroids or pentoxifylline for alcoholic hepatitis (STOPAH): study protocol for a randomised controlled trial.Trials, 2013,14: 262.

[5] Sandahl TD, Vilstrup H, Jepsen P. The long-term prognosis of Alcoholic Hepatitis is poor and independent of disease severity for patients surviving an acute episode. Hepatology ,2018,68 ,1313–1335.

[6] Ewan H Forrest, Stephen R Atkinson, Paul Richardson,et al.The long-term prognosis of Alcoholic Hepatitis is poor and independent of disease severity for patients surviving an acute episode (Reply)， Hepatology,2018.

关于酒精性肝炎的评分方法，您有什么高见？