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北京时间2022年5月23日上午7:00-8:30，美国消化疾病周（DDW）进行了关于酒精性肝炎的主题会议分享。来自西奈山伊坎医学院的Gene Im教授和密歇根大学医学院的Pratima Sharma教授围绕酒精性肝炎在诊断与治疗上的最新进展进行了探讨。 其中，Gene Im教授分享关于酒精性肝炎药物治疗的最新进展，作为本次讲座的重点和亮点受到了关注。“医学界消化肝病频道”特邀四川大学华西医院消化内科凡小丽、黄文宇医生为我们带来精彩的会议报道。 酒精性肝炎（Alcohol-associated Hepatitis,AH）是过量饮酒引起的肝脏急性炎症，其病死率较高，日益受到关注。Gene Im教授为我们介绍了AH药物治疗的最新临床进展。 01 酒精性肝炎的疾病特点和诊断标准 AH是一种急性炎症反应综合征，以黄疸和肝功能损害为主要表现，患者通常有长期大量饮酒史。AH患者可有酒精性肝病（如酒精性脂肪肝、肝纤维化、肝硬化等）的基础，发病后常常预后不佳。 根据美国国家酗酒与酒精中毒研究所2016年发布的指南，诊断AH需要考虑临床诊断标准和排除标准。临床诊断标准包括：近8周内出现黄疸；男性饮酒量＞60g/d，女性饮酒量＞28-40g/d；AST＞50IU/L，AST/ALT＞1.5，AST、ALT＜400IU/L；总胆红素＞3mg/dL。排除标准包括：疑诊缺血性肝炎或代谢相关脂肪性肝病；疑诊药物性肝损伤；饮酒量不明；不典型实验室检查结果（AST＞400IU/L，ANA＞1:160）。若患者满足临床诊断标准的同时，不能除外排除标准中的其他肝病，则为疑诊AH；满足临床诊断标准，除外排除标准中的其他肝病，则为拟诊AH；在拟诊AH基础上加上病理确诊，则为确诊AH。 根据AH患者的mDF评分及MELD评分，可对疾病严重程度进行分级。若mDF评分＜32、MELD评分＜21，即为非重症AH，予戒酒及对症支持治疗可获得明显改善；mDF评分≥32、MELD评分≥21，则为重症AH。重症AH可出现凝血机制障碍、黄疸、上消化道出血、肝性脑病等肝衰竭或失代偿表现，死亡率很高。在治疗该部分患者时，除给予戒酒及对症支持治疗外，还需要额外的药物治疗。
02 应用糖皮质激素治疗酒精性肝炎 糖皮质激素是AH治疗的首选药物。在过去50年中，共有12项以安慰剂为对照的临床试验验证了糖皮质激素应用于治疗AH的有效性。2018年，一项发表于Gastroenterology的meta分析在评价了11项RCT后指出，使用糖皮质激素使AH患者的28天死亡率降低了46%。 为了筛选糖皮质激素治疗的潜在获益人群，英国利兹圣詹姆斯大学医院的研究团队提出了一个新概念：若AH患者的总胆汁酸水平在7天内下降超过20%，即为“Fast Faller”。对比病程中胆汁酸水平上升的AH患者、胆汁酸水平稳定的AH患者，该部分患者的90天生存率显著提升（62%vs67%vs79%）；此外，研究还发现如果重症AH患者满足“Fast Faller”的条件，应用糖皮质激素不会改善他们的28天和90天生存率。Gene Im教授指出，基于这一研究结果，如果AH患者在治疗初期的总胆汁酸呈持续下降水平，可以暂缓应用糖皮质激素，以避免发生激素相关的不良反应。
此外，一项纳入了3380例重症AH患者的多中心回顾性研究证实，其中36%的患者接受了糖皮质激素治疗，MELD评分处于25-39之间的患者对糖皮质激素治疗获益最为显著（30天死亡率下降大于30%），而MELD评分的重症AH患者则对糖皮质激素治疗无获益，不同种类的糖皮质激素疗效无差异。这为筛选适合糖皮质激素治疗的人群提供了证据支持。 03 是否需要预防性使用抗生素 AH患者并发感染可致预后不良，而应用糖皮质激素引起的免疫抑制增加了感染风险，应当引起关注。有研究表明：使用泼尼松龙后，感染明显增加（13%vs7%，P=0.002）。一项发表在2015年Gastroenterology的前瞻性研究显示：纳入246例重症AH患者，25.6%患者在入组时已合并感染，另有23.7%患者在应用糖皮质激素后并发感染。因此在对重症AH患者使用激素治疗前，应当评估患者全身情况，谨慎做出治疗决定。 过去我们认为预防性使用抗生素能够有效预防并发感染，改善患者生存，然而现在这一治疗方式的疗效存在争议。2021年欧洲肝脏研究学会年会上报道了一项纳入284名患者的前瞻性研究，评估预防性使用阿莫西林/克拉维酸对使用泼尼松龙治疗的AH患者的治疗价值。结果显示预防性使用阿莫西林/克拉维酸显著降低了该部分患者发生的感染率（29.7%vs 41.5%，p=0.015），但是对他们的60天生存率无显著影响（82.7%vs 78.1%，p=0.3）。基于这一结果，Gene Im教授不建议对AH患者常规预防性使用抗生素。
04 酒精性肝炎二线药物治疗的研究进展 已有研究探讨了甲泼尼龙联合N-乙酰半胱氨酸用于治疗重症AH，这项RCT纳入了174例重症AH患者，结果显示对比甲泼尼龙单药治疗，联合用药使重症AH患者的30天死亡率显著下降（40%），降低了感染、肝肾综合征的发生率，但是联合用药对单药治疗的重症AH患者3月生存率、6月生存率上无明显改善。 近年来，围绕AH药物治疗，研究者们提出了一些新的治疗方案。经过临床试验，部分方案被证实无效：阿纳白滞素（IL-1抑制剂）+己酮可可碱+锌剂方案、Selonsertib（ASK-1抑制剂）方案被证实对AH患者生存无显著影响，Emricasan（Caspase抑制剂）方案、奥贝胆酸方案被发现毒副作用过大。另有部分方案仍在临床试验阶段，包括DUR-928（内源性硫酸化氢甾醇，一种表观遗传调节剂）方案、卡那单抗（IL-1抑制剂）方案、IL-22方案、鼠李糖乳杆菌片方案等。这些新兴方案具有潜在的治疗价值，值得我们追踪后续试验结果。
最后，Gene Im教授指出，当前围绕AH开展的临床研究存在一些设计缺陷。首先，随着医疗水平发展，仅接受戒酒+对症支持治疗的AH患者的3月生存率已高达70%，较数十年前显著增加，因此对比早期的AH临床研究，现阶段的临床试验获得阳性结果的难度增加。其次，很多研究并没有纳入发生慢加急性肝衰竭的危重症患者，事实上这部分患者的治疗手段非常有限，发掘新的有效治疗手段迫在眉睫。最后，在临床试验中，一些治疗方案的长期疗效不佳可能受限于治疗时间不足。 综上，糖皮质激素是AH的首选药物，应当选择合适的方式谨慎评估适应症和禁忌症。预防性使用抗生素并不能改善重症AH患者生存情况，而更多的治疗方案仍在探索之中。
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