|
转帖自cde电子刊物，请大家讨论。 注射用复合维生素类药物研发思路，与其他治疗性药物不同，医学会和药政管理当局在其中发挥重要作用。以美国为例，该类品种开发的基本思路是：（1）根据营养学会发布的膳食推荐指南，美国医学会（AMA）和美国食品药品监督管理局（FDA），制定并以FDA名义发布肠外多种维生素补充推荐指南。（2）企业依据FDA相关指南研发品种。（3）该类品种上市后，企业根据FDA更新指南更新处方。 目前国内多种维生素类品种研发,主要是照搬不同国家处方,以注册分类3类药物在国内申请上市，而没有对中国营养学会和中华医学会发布的指南进行过考量，而这些指南恰恰是国内申报的基础。目前申报现状是：不同国家的不同处方在中国共存。针对国内注射用13种复合维生素或13种复合维生素注射液申报现状，CDE于2010年4月19日在北京江西大厦组织了专题讨论会。邀请临床营养学专家与药品审评中心共同讨论，并达成初步共识，CDE会后进行了整理。 1．处方合理性 应依据《中国居民膳食推荐指南》和《肠外肠内营养临床指南》对处方合理性进行考察。 2007年中国营养学会发布了《中国居民膳食推荐指南》（2007年版），对维生素参考推荐量进行了规定（见下表2）。经与美国营养学会制定的参考摄入量（RDA）（见下表1）比较，中国维生素参考摄入量与美国基本一致，不存在种族间推荐差异。 2006年中华医学会肠外肠内营养学分会发布了《肠外肠内营养临床指南》（2006年版）。就维生素需要量，在该指南第二部分“成人营养素需要量”进行了论述：①迄今为止，国内尚未明确制定危重患者需要额外补充微量营养素的规范；②推荐意见为：重症疾病状态下是否需要增加维生素与微量元素的供给量，目前无确定性结论。在合理用药的前提下，可参照美国FDA推荐剂量，根据医生的判断，结合患者需求，调整部分维生素的应用剂量。（推荐级别为D）。 国内多种维生素类品种，应参照国外思路、依据上述两个指南进行研发。由于国内该领域研究基础较为薄弱，《肠外肠内营养临床指南》建议参照美国FDA肠外维生素补充指南（见下表1）对维生素进行补充。也即，美国FDA推荐剂量可作为国内推荐剂量的重要参考。 FDA多种维生素推荐剂量的产生过程。1975年美国医学会营养学组（NAG-AMA）依据美国营养学会RDA数据，提出9种水溶性维生素和4种脂溶性维生素处方指南。1985年FDA和AMA肠外多种维生素工作组推荐增加维生素C、硫胺（维生素B1）、维生素B6、叶酸的处方量，同时推荐成人处方中增加维生素K1。2000年FDA对处方再次修订并发布（见表.1），其维生素含量为：维生素A3300 IU、维生素D3200 IU、维生素E 10 IU、维生素K 150μg；维生素C 200mg、维生素B16mg、维生素B23.6mg、烟酰胺40mg、维生素B6 6mg、维生素B12 5μg、右泛醇15mg、叶酸0.64mg、生物素60μg。企业根据FDA处方指南开发多种维生素注射制剂。 对组方中维生素K1含量的考虑。美国肠外与肠内营养学会（ASPEN），认为成年人肠外多种维生素处方变化尚无肯定结论：①从临床考虑，医学界表达了对新处方中添加维生素K1的担心：家庭肠外营养病人长期使用会出现血管通路堵塞的并发症。通常情况下，该类病人需要长期口服抗凝药物（如华法林）以维持血管导管通畅。但是，低剂量（0.5-2.0mg）维生素K1就能逆转华法林的抗凝效果。即使将更低剂量（从0到0.15mg）的维生素K1加入到新处方中，仍有抵消抗凝药物抗凝作用、造成静脉通道堵塞，进而导致病人死亡的担心；而且肠切除或营养不良综合征病人抗凝药物口服吸收都很困难。②从病人考虑，病人乐意接受含K1的多种维生素制剂，而且还可以延缓代谢性骨病发生（骨钙素为骨中最为丰富的非胶原性蛋白质，为维生素K依赖性）。添加150μg维生素K1到多种维生素注射剂中，有如下潜在优势：①持续低剂量每天给予对华法林抗凝作用影响较小；②更接近生理剂量，血药浓度波动小，提高与维生素K相关凝血因子的合成效率；③接近生理剂量，便于由肠外营养向肠内营养转换；④有更好的依从性。FDA在指南中，表述了对添加150μg维生素K1到多种维生素注射剂中利大于弊的观点。与会专家认为，国内维生素K1推荐量应与美国相同，剂量过大会增加干扰华法林抗凝效果的担忧，建议维生素K1添加量为150μg。 表1.RDA、NAG-AMA和FDA肠外维生素补充指南 仅肠外使用处方 维生素 RDA NAG-AMA** FDA*** 维生素 A 800-1000 IU 3300 IU 3300 IU 维生素 D 200 IU 200 IU 200 IU 维生素 E 12-15 IU 10 IU 10 IU 维生素 K 65-80 mcg 150 mcg 维生素C(C) 60 mg 100 mg 200 mg 硫胺(B1) 1.0-1.2 mg 3 mg 6 mg 核黄素(B2) 1.2-1.7 mg 3.6 mg 3.6 mg 烟酸(B3) 13-19 mg 40 mg 40 mg 吡哆醇(B6) 1.6-2.0 mg 4 mg 6 mg 叶酸 180-200 mcg 0.4 mg 600 mcg 维生素B12(B12) 2 mcg 5 mcg 5 mcg 右泛醇 4-7 mg* 15 mg 15 mg 生物素 30-100 mcg* 60 mcg 60 mcg *代表安全和足够的每日膳食摄入量；** NAG-AMA 1975年推荐处方；***FDA2000年指南 2．推荐建议 根据国内《中国居民膳食推荐指南》、《肠外肠内营养临床指南》和临床营养学专家意见，并参考FDA指南，确定一个13种维生素注射剂处方（具体见下表2），其中维生素K建议使用维生素K1，维生素K1推荐剂量为150μg。 表2、中国13种维生素注射剂处方 成人参考摄入量（中国营养学会）(2007年) 儿童型 成人型 维生素A（棕榈酸酯） 800 IU 2300 IU 3300 IU 维生素D3 200 IU 400 IU 200 IU 维生素E（醋酸） 14 IU 7 IU 10 IU 维生素K1 2μg/kg公斤体重 0.2mg 150μg 维生素C 100 mg 80mg 200mg 硫胺素（HCl）（维生素B1） 1.4mg(女1.3mg) 1.2mg 6.0mg 核黄素（核黄素磷酸钠） 1.4 mg 1.4mg（1.9mg） 3.6mg（4.9mg） (维生素B2) 烟酰胺（维生素B3） 14 mg 17mg 40mg 吡多醇（HCl）（维生素B6） 1.2mg 1mg 6.0mg 维生素B12 2.4 1μg 5 μg 右泛醇 5 mg 5 mg 15 mg 叶酸 400 μg 140μg 600 μg 生物素 30 μg 20 μg 60 μg 为有效防止国内13种维生素申报混乱现象，建议应采用行政干预：确立上述一个处方标准，不建议有多个处方标准共存，也不建议确定处方正常值范围（否则，会派生出无数个处方组合，给管理上带来混乱）。如果申报人执意要开发不同于标准处方品种，应使用临床数据来证明该组方优势。 申办人还应关注国内开发该类品种时抗氧剂和助溶性的使用。 以上是药品审评中心目前关于复合维生素研发与评价的观点，供参考。 |
|
|
