OOT限度

这篇文章属于”说文解字“系列，主题是OOT（Out-of-Trend）。

如果你曾经收到下面这样的缺陷项，或者对类似问题感到困惑，那么，这篇文章可能对你是有用的：

• “API中间体杂质限度定义为不高于3.0%，而正常中间体批次的杂质报告值通常不超过0.5%，该中间体杂质限度（NMT 3.0%）未经验证，或者缺乏依据”。

• “缺乏有效的趋势分析程序，企业通常只在年报中进行趋势分析”。

• “2015年10月，企业发起变更，将每月进行一次的趋势分析，变更为每季度一次。该变更缺乏依据”。

• “没有建立稳定性研究的趋势分析程序”。

 “质量限度”和“趋势限度”的区别 

我们先用API中间体杂质限度这个例子，说明质量限度和趋势限度的区别。

为什么设定API中间体的杂质限度？因为：

• API中的杂质，来自中间体，是中间体的杂质经过纯化工艺，剩余的部分。

• 纯化工艺的纯化能力是有限。

• 所以，我们要控制中间体的杂质含量，避免其超过工艺纯化能力，导致成品的杂质含量超标。

正常生产得到的批次，中间体杂质含量通常是0.5%，经过纯化工艺，得到API成品，其杂质含量通常小于0.05%；这个工艺的纯化能力，就是10倍。

成品的杂质限度是0.5%，为了达到该限度，中间体的最高允许杂质含量是0.5% x 10 = 5%；考虑工艺和检测的波动性，将中间体杂质限度定义为不高于3.0%，是比较合适的。

所以，”杂质含量不高于3.0%“是质量限度，是可能影响产品安全性和有效性的限度。

正常生产中，一般批次的杂质检测值可能都没有达到3.0%那么高；例如，不超过0.5%。这个0.5%是趋势限度，代表工艺控制水平。

趋势限度通常在质量限度的范围内，二者距离越远，工艺越坚固。反之，如果趋势限度超出质量限度，工艺就比较脆弱了。

质量限度和趋势限度，都是科学意义上的限度；而企业提交给法规当局的质量标准，是法规意义上的限度，是企业能够提供依据和证据的限度。

从企业的角度，将质量标准建立在质量限度上，更加有利，比较宽松。将质量标准建立在趋势限度上，是比较不利的；因为趋势限度代表现有工艺的控制水平；如果有工艺变更，控制水平发生变化，很可能出现OOS。

趋势限度的依据，可以通过日常批次报告值计算得到，相对容易。难的是质量限度的依据。

• 你们在日常工作中，有没有刻意去收集支持质量限度的数据？

• 有没有设计相关的中试研究，挑战这个质量限度？

• 有没有在工艺验证时增加检测，为上述推导过程提供必要的数据？

• 日常生产偶尔会得到一些杂质含量较高、但仍然合格的中间体，你有没有意识到，这样的中间体生产得到的产品，可能获得非常宝贵的数据？

• 经过临床研究验证过的对照药品，是否存在类似水平的杂质？

• 文献中有没有相关研究？

上述任何一项，都可以作为质量限度的依据。

如果都没有，对不起，你必须把质量标准设定在趋势限度，因为这是你唯一验证过的、有数据支持的限度。

 为什么要制定OOT限度？

对于放行产品的趋势分析，有的企业一年做一次，有的企业一个季度做一次。这种事后诸葛亮的趋势分析，通常没有什么用：真发现有问题批次，产品早就卖出去了。

案例1：杂质报告值不断降低，后来调查发现，色谱柱性能异常。发现OOT时，批次放行已经超过4个月。

案例2：稳定性研究OOT（48个月），发现时已经过去1年。

趋势分析的真正价值，是预测（forecasting）。

根据过去一段时间（例如一年）的历史数据，预测未来一段时间（例如一个季度），正常批次的报告值应该在什么范围，即OOT限度。

QC分析员每次检测完成，将检测结果与OOT限度进行对比。如果超出，则提起OOT调查。

多长时间计算一次OOT限度？根据工艺的变异性而定。

你可以拿历史数据，分别计算每年、每季度、每月的趋势限度。将它们放在一起，用Excel作图。观察曲线的波动，应该多长时间计算一次OOT限度，一目了然。

这个过程，应当形成一份报告，附到变更记录或者SOP起草记录里面，作为变更依据。

 产品放行的OOT限度 

放行时OOT限度，应当考虑：

• 正常检测结果的变动范围。通常计算方法是平均值正负三倍标准差。

• 质量限度的高低。如果质量限度是0.10%，平均值正负三倍标准差就不是一个好的OOT限度定义方法。可以根据历史最高值来定义OOT限度（例如“通常不超过0.07%”）。此外，方法的中间精密度是一个很重要的考虑。离质量限度太近的报告值（例如超过0.09%），应当作为OOT结果进行调查。

• 产品稳定性趋势。某个杂质，质量标准是不高于1.0%；根据稳定性研究，该杂质在稳定性期间通常上升0.4%。那么产品放行时的OOT限度（或者放行限度），应当在0.6%以下。

• 趋势限度与质量限度之间的距离。例如质量限度是0.50%，通常报告值是0.03 - 0.08%；此时计算平均值正负三倍标准差没有太大意义，也增加管理成本。直接定义一个0.20%即可。

例如：

稳定性研究的OOT限度

稳定性研究OOT限度的制定依据，是稳定性研究的历史数据。这个OOT限度应当能够把大趋势描述清楚，给分析员充分的指导。

例如：

 注意事项 

不要制定太严苛的OOT限度，要有一定“容错性”，避免过多地将正常批次判定为OOT批次。原因是：检测报告值有正常波动。比如称量和溶液转移，分析员在不同日期检测，心情不一样，手法稍微有点差别，轻轻松松可以造成1%的报告值差异。

不要使用方法验证的中间精密度数据，估算检测结果的日常波动。绝大部分企业执行方法验证时，虽然配制多份样品溶液，但是流动相往往同一批号、对照溶液同一瓶、使用最好的柱子、仪器最好的状态、最老辣的分析员。这样的中间精密度数据，参考价值有限。

OOT和OOS，不要混在一个程序里面。如果OOT和OOS共用一个程序，只会导致质量标准事实上变严，增加不必要的负担。

OOT程序怎么写？这属于怎么写SOP的问题，请参考我过去的一篇文章：

SOP之“先有鸡还是先有蛋”

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目前重力询已经发表的其它系列文章，包括“风险管理”系列、“Excel在GMP中的应用“系列、“记录完整性和可靠性”和“项目管理”系列。