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如今 mCRPC 的治疗选择日益增多，在近期举办的第三届西安杨森前列腺癌高峰论坛上，来自美国加州大学旧金山海伦迪勒家庭综合癌症中心的 Charles J. Ryan 教授，就 mCRPC 的预后差异和治疗选择相关话题进行了深入地解读。  图1. 美国加州大学 Charles J. Ryan 教授  合理挑选一线方案 可实质性改善 CRPC 患者结局 在过去的观念里，总是侧重于 ADT 后的 CRPC 新治疗手段研发。然而随着一些研究结果的发布，如 LATITUDE 等，发现 ADT 联合其他药物作为一线治疗，可以直接改善患者结局，改变疾病的生物学进程。过去对于 mCRPC 患者，通常采用联合雄激阻断（CAB），但可能由于前列腺癌进展过程中的生物学特征改变，CAB 仅能提供微小的生存优势而逐渐退出一线舞台。  图 2. 前列腺癌病程发展及各治疗方法 随着新药与技术的迭代更替，已有许多手段可用于 mCRPC 的治疗，如靶向药物阿比特龙、恩杂鲁胺；化疗药物多西他赛、卡巴他赛；免疫治疗 Sipuleucel-T；放射性核素镭-223 治疗等等。怎样选择最好的方案及顺序，是我们目前关心的问题。 治疗选择导致 CRPC？ AR 靶向治疗可使患者获益 以前研究的对象多为化疗后状态，其对 AR 靶向治疗的影响尚不明确。近年来几项研究发现，未接受化疗的 CRPC 患者预后范围广泛，可从 6 个月至大于 48 个月不等，而许多因素都可能与之相关，如疼痛症状、转移部位、LDH、血红蛋白水平等，PSA 水平可能只占一部分。  图 3. 最新 NCCN 指南治疗 M1CRPC 推荐 最新 NCCN 指南将 mCRPC 患者分为内脏转移和仅有骨转移，对于没有内脏转移的患者，强推荐首选阿比特龙联合泼尼松治疗。根据研究来看，我们不再认为 CRPC 是对雄激素抵抗，而是其癌细胞经治疗后选择性适应性地出现雄激素受体（AR）调节异常，变得「超敏感」以更有效地利用雄激素。在此基础上，应用新型药物阿比特龙、恩杂鲁胺治疗可使患者获益。  图 4. CRPC 患者经「治疗选择」后出现 AR 扩增 无论化疗与否 阿比特龙均可延长总生存期 研究显示，对于未行化疗的 mCRPC 患者，阿比特龙联合泼尼松治疗的影像学无进展生存率（rPFS）几乎为单用泼尼松治疗的两倍，总生存期（OS）延长了 4.4 个月。而越早将阿比特龙应用于治疗，可获得越长的生存获益。化疗前早期阶段的 mCRPC 患者加用阿比特龙治疗后，可延长 OS 至 53.6 个月，比单纯泼尼松治疗增加了 11.8 个月的生存期。对于化疗后的肝转移患者，阿比特龙可显著改善 OS；肺转移患者，同时改善 rPFS 及 OS。  图 5. 阿比特龙改善未化疗 mCRPC 患者 rPFS 及 OS  图 6. 早期阶段应用阿比特龙可延长生存期  图 7. 阿比特龙可改善化疗后 mCRPC 患者 rPFS 及 OS  基于生物学分型 使治疗获益最大化 有研究发现，采用阿比特龙治疗的患者，PSA 基线水平越低，治疗后的 rPFS 和 OS 越高。尽管新型药物的出现大大改善了前列腺癌治疗的结局，可仍有部分患者无法获益。 图 8. 基线 PSA 与应用阿比特龙的预后相关 以往我们将化疗作为 CRPC 治疗的中心，以化疗反应性高低来决定方案的选择，但现在正走向以生物学证据为中心的决策。从生物学上，随着疾病的进展，部分 mCRPC 患者的病理分型有所改变。有研究通过对 124 例 mCRPC 的穿刺活检发现，35% 的患者仍是腺癌，13% 的患者出现小细胞神经内分泌癌，26% 的患者出现中间型非典型癌，26% 的患者含有不同类型的肿瘤亚型。如果出现小细胞神经内分泌癌和中间型非典型癌，患者的预后会变得更差。 耐药机制与优化顺序探索 改善目标患者预后 雄激素受体信号通路和 PI3K/AKT/mTOR 信号通路是前列腺癌最常改变的两条途径，CRPC 的 AR 信号通路和 PI3K 信号通路通过相互反馈和串扰而促进细胞存活。为了增强阿比特龙等药物的治疗效果，人们试图研发出针对 PI3K 通路的抑制剂，但因其耐受性差而存在临床应用的挑战。 图 9. AUA 关于 CRPC 治疗的推荐 尽管有了许多进展，但目前对于 mCRPC 的分型治疗和治疗顺序仍然是基于临床特征。希望随着更多研究结果的发布，能帮助我们走上针对患者进行个体化的最优临床决策之路。 |
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