   范卫君教授，中山大学肿瘤医院微创介入科副主任、主任医师、博士研究生导师。中国医师协会介入分会消融专委会主任委员，中国医师协会肿瘤消融治疗技术专家组组长兼肝肿瘤消融专业组组长，中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤消融治疗专家委员会副主任委员，中国医师协会微无创医学专业委员会第一届肿瘤学专业委员会副主任委员，亚洲冷冻治疗学会副主席，中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会常委、秘书长，消融学组副组长，广东省抗癌协会肿瘤微创治疗专业侯任主委 1 肿瘤消融的过去与发展 (一) 射频消融的过去与发展 1990年加利福尼亚大学戴维斯医学中心McGahan 和意大利皮亚琴察市民医院Rossi分别对离体肝脏组织进行了射频消融的相关研究，随后于1993年Rossi首次将射频消融成功的用于治疗原发性肝癌患者： 24例直径≤3cm肝肿瘤患者1、3、5年生存率分别可达95%、67%及45%。 最初的射频消融装置使用的是单极的针状电极，其内没有水冷循环。随着电极制造技术的进步，水冷循环电极出现；水冷循环有效的避免了电极周围组织的碳化，从而保持较低的阻抗，有利于传递更高的能量，大大的增加了射频消融的范围。但是射频消融范围仍然较小，为进一步增大消融范围，多极射频电极应运而生。从单极到多级电极，射频消融的范围明显扩大；而且通过调解子电极的伸展长度和方向使得消融范围的适形性增加。 随着射频消融技术的提高，该技术在临床中的应用也得到了进一步的发展。 1993年意大利皮亚琴察市民医院Rossi等首次对24例直径≤3cm原发性肝癌患者行射频消融治疗，术后患者1、3、5年生存率分别可达95%、67%及45%。 1997年比利时布鲁塞尔大学Zlotta等首次对3例肾癌患者行射频消融治疗，术后患者均未见并发症及不良反应。 1999年美国布朗大学医学院附属罗得岛医院Dupuy等首次报道将射频消融用于2例原发性肺癌及1例肺转移（原发灶为乳腺癌）患者的治疗。于同年美国斯坦福大学医学院Jeffery等在超声引导下首次对5例局部晚期乳腺癌行射频消融治疗，术后5人均观察到肿瘤的坏死。 2001年美国布朗大学医学院附属罗得岛医院Dupuy 等首次将射频消融用于8例分化型甲状腺癌局部复发灶的治疗，术后均未见严重并发症，且未见消融区域肿瘤复发。 2003年美国马里兰州国立卫生临床中心Wood首次对8例患者15个肾上腺肿瘤行射频消融治疗，8个肿瘤达到完全消融(53%)。 (二) 微波消融的过去与发展 20世纪70年代，微波技术主要应用于外科手术中止血和组织切割。直到90年代微波消融才首次被应用于肿瘤的治疗中，1994年日本关西医科大学Toshihito Seki教授采用微波消融治疗18例原发性肝癌（直径≤2cm），在术后长达13月的随访中未见肿瘤肿瘤局部复发，也未见明显术后并发症。在我国1996年解放军总医院董宝玮教授首次报道了微波热场的球形调控以及对直径＞2 cm肝癌的微波消融治疗的初步疗效。从此微波消融治疗作为一种新的局部治疗手段进入到肿瘤的治疗中。 经过20年的发展，目前微波消融天线已经发展到第三代。1994年日本seki 发明了第一代微波消融天线，但是第一代微波消融天线在消融治疗过程中存在针杆温度高，易造成穿刺道周围组织及皮肤的严重损伤；消融灶拖尾严重、消融范围小；消融天线不能直接穿刺等不足。1996年董宝玮教团队对第一代消融天线进行了改进，明显增大了微波消融的范围。但是改进后的微波消融天线辐射器在尖端，穿刺时容易损坏，仍然需要穿刺引导；而且无水冷循坏，针杆温度高，消融灶中心碳化增加；限制微波消融治疗的应用推广。2001年随着水冷循环技术的出现，微波消融天线的研制出现了突破性的进展，第二代微波消融天线应运而生。水冷循环明显降低了微波消融天线针杆的温度，使得天线更好的匹配发射源，更加有利于微波的输出；水冷循环使得针杆周边碳化减少，改善消融形态，明显增大消融范围。但是第二代微波消融天线穿刺仍然需要穿刺针引导，而且不能够承受较大的微波输出功率。随着消融制造技术的革新，2003年出现第三代微波消融天线，即硬质裂缝式微波消融天线。第三代微波消融天线，克服了前两代微波消融天线需要穿刺针引导穿刺的不足，能直接经皮穿刺进入实质脏器的肿瘤组织内，同时具备了更加高效的水冷循环系统。经过三代微波消融天线的发展，微波消融治疗系统日趋完善。 随着微波消融天线的革新，临床医生们尝试着将微波消融技术应用于不同肿瘤的治疗中，并初步取得一定的疗效。 1994年日本关西医科大学Toshihito Seki教授首次对18例直径≤2cm的原发性肝癌行微波消融治疗，术后未见局部复发、也未见术后并发生发生。 2001年日本仓敷中央医院Yoshimura教授首次对6例肾癌行肿瘤微波消融联合腹腔镜肾部分切除术，术中出血量少、术后未见严重并发症发生。 2002年河北医科大学第四医院峰威健等首次对20例患者28个肺肿瘤行微波消融治疗，术后肿瘤均缩小，13个病灶缩小达到50%以上，3个病灶消失，有效率达57.1%。 2009年中国解放军总医院梁萍首次对5个肾上腺肿瘤患者行微波消融治疗，所有的肾上腺肿瘤均达到完全消融，术后未见明显严重并发生以及肿瘤明显强化。 (三) 冷冻消融的过去与发展 早在公元前2500 年，古埃及人就开始用冷冻疗法处理一般的皮肤外伤、骨折以及浅表的炎症；而现代意义上的冷冻外科学，开始于美国纽约的神经外科医师Irving Cooper与工程师Arnold Lee于1913年联合制作的一种冷冻手术用的探针（Cooper’s 针），并成为以后各种微创治疗冷冻针的雏形。此阶段的冷冻源采用液氮，主要应用于帕金森病及其他神经疾病的治疗，同时也用于治疗不能手术的颅内肿瘤。1961-1970年除了液氮，还开发了其他制冷剂作为冷冻源，包括一氧化二氮、二氧化碳、氩气等。90年代基于焦耳-汤姆逊原理的气体膨胀制冷和制热氩氦冷冻治疗系统的问世，使冷冻消融在肿瘤的临床治疗中得到了快速的发展。 美国Endocre公司CryocareTM Surgery System 于1998年5月获得美国FDA批准上市。以色列伽利略公司Cryo-Hitt低温冷冻系统于1999年通过欧共体CE注册认证；2000年通过美国FDA注册，被FDA批准用于治疗肝、肺、 乳腺、 子宫、肾、前列腺、神经及骨骼等良恶性肿瘤的治疗；2003年5月通过中国国家食品药品监督管理局SFDA批准后进入中国市场，批准用于各系统肿瘤的治疗。 (四) 其他消融技术的发展 HIFU、激光等其他消融手段在过去的十余年中不管在技术革新还是在临床应用中都得到了较快的发展。近几年纳米刀的问世，改变了温度消融的模式，其优点是高效灭活肿瘤组织的同时，能有效的保护消融区内的重要组织结构。 2 肿瘤消融治疗的现状 消融治疗因其创伤小、住院时间短、术后恢复快、可重复性强的特点被广泛的应用于各种实体肿瘤的治疗中；无论是作为根治性还是姑息性治疗手段，其疗效越来越受到认可。但是目前肿瘤消融治疗中目前仍存在着一些不足，需要优化消融治疗的各个环节，以推动消融治疗进一步发展。 (一)消融治疗已被列入各种实体肿瘤治疗指南 在原发性肝癌中，在肝癌治疗中，已成为继手术切除和TACE治疗之后的第三大治疗手段。2017年最新NCCN指南中，射频、冷冻、无水酒精和微波消融等已被推荐为肝癌局部治疗的手段。 在我国《原发性肝癌诊疗规范》(2017年版)中，对于I期患者外科手术切除与消融治疗具有相同地位。 在肺癌中，NCCN指南指出消融治疗可以作为拒绝手术或因为体力状态差、明显心血管风险、肺功能差和/或合并症而不能耐受手术的淋巴结阴性患者的治疗选择；也可用于既往照射过的组织以及用于姑息治疗。在我国《原发性肺癌诊疗规范》(2015版)中，对心肺功能等机体状况经评估无法接受手术的I期和II期的NSCLC患者，可选择根治性放疗、射频消融治疗和药物治疗等。在直肠癌肺转移瘤中，NCCN指南指出当所有的病灶可消融和切除时，可考虑单独应用消融技术或与手术联合应用；当肿瘤不可切除但可用消融技术完全处理时可考虑消融。同样我国热消融治疗原发性与转移性肺部肿瘤的专家共识也对肺肿瘤肿瘤的完全性与不完全性消融治疗做出了规定。 在肾癌中，NCCN指南指出消融治疗能作为T1期患者选择之一。在甲状腺癌中，消融治疗被列为乳头状及滤泡状甲状腺癌局部复发的治疗选择之一。在前列腺癌中，冷冻及HIFU治疗被列为前列腺癌放疗后局部复发的补充治疗手段。在软组织肿瘤及骨转移瘤中，NCCN指南指出局部消融是患者缓解症状 的有效手段。 (二) 肿瘤消融治疗目前存在的问题 地位弱势、循证医学证据级别低。相比较传统的外科手术治疗、外放射治疗以及化学治疗，消融治疗的地位较低，仅在原发性肝癌中作为首选治疗方式之一，在肺癌、肾癌、甲状腺癌及乳腺癌等实体肿瘤中，消融治疗多为备选或者补充治疗手段。目前缺乏高级别循证医学依据证实消融治疗的作用，关于消融治疗的多中心、大样本、随机对照的前瞻性临床研究较少。 消融设备及消融针仍需改进。无论是射频电极、微波天线、冷冻探针都存在不足：尽管射频消融等圆率较好，但单针消融范围一般较小，易受组织碳化影响，热沉降效应明显。与射频消融相比，微波消融虽然消融范围大、升温速度快，但是消融灶呈椭圆形，适形性较差； 而且微波消融设备性能不稳定，导致消融范围大小不稳定。再者临床治疗过程中，仍然存在消融天线断裂的情况。至于冷冻消融，单针消融范围小、呈腊肠状，适形性差； 而多针组合创伤大。 肿瘤消融治疗缺乏统一的管理。目前外科、内科、肿瘤科、介入科、超声科、影像科、内镜科等多学科参与到肿瘤消融治疗的过程中，消融治疗引导方式多样，消融技术多种，实施消融手术治疗的场所有不一； 无法良好的监控肿瘤消融治疗的质量，容易造成各自为政的局面，不利于我国肿瘤消融治疗的发展。 3 肿瘤消融的未来 近年来，消融技术获得了长足的进步，但在肿瘤治疗中仍存在着不足。人们无论是从消融技术或是消融理念，都在进行着积极的探索。 (一) 消融技术的革新 改进消融治疗设备的不足： 近年来射频及冷冻消融治疗设备的发展已经进入了明显的瓶颈期，而微波消融设备的研发不断出现新的突破。微波双窗技术、真圆技术的出现明显提高了微波消融的等圆率，使其具有更好的适形性； 微波天线辐射器处衔接材料的改进，也有效的改善了消融天线断裂的问题；但是目前尚未能良好的解决微波消融稳定性的问题，仍然需要进一步改进微波源、电缆性以及消融天线。 消融计划系统的开发与应用：制定良好的消融治疗计划，有利于提高消融治疗疗效、减低术后并发症的发生。消融治疗计划主要包括： 术前计划、术中实施计划及术后验证三部分。 消融治疗前首先在影像学检查的基础上对目标病灶进行分割重建，了解消融术区相关的解剖结构；然后依据肿瘤的大小、部位、数量等特征设置合适的靶点、预先规划进针路线；最后在二维规划的基础上三维重建模拟治疗效果，并输出消融治疗计划。消融治疗术中按照预定计划布针，消融过程中多切面动态监测消融区域变化。治疗后即刻评价实际消融范围与治疗前计划范围是否匹配，如果不匹配是否补充消融治疗。 然而目前缺乏一个有效的消融计划系统，需要进步一结合临床进行研发。 新技术的开发：多种技术融合引导肿瘤消融治疗已经成为目前的研究热点，国内外研究人员在对三维影像技术、图像融合技术、VR技术、导航技术、机器人技术等新技术的应用进行着不断的探索。 (二) 消融模式的改变 1. 多模态消融治疗 随着消融理念的更新，消融治疗不再局限于采用单一手段治疗，而是依据患者的具体情况采用两种或者多种消融技术进行组合治疗。 微波联合冷冻消融的多模态消融治疗是目前研究的重点。冷冻消融过程消融区域快速降温，细胞内外形成冰晶，引起细胞内外渗透压改变，从而导致肿瘤细胞的坏死。在复温过程中，消融区域呈现液化性坏死，血流及细胞液外渗，明显的增加了消融区内极性分子以及自由移动粒子的含量。在此基础上联合微波消融治疗，可以使微波产热增加；加之肿瘤细胞预先冷冻后，在热应力以及热消融共同作用下细胞的致死临界温度降低，两者共同作用从而大大增加消融范围。消融区域温度骤变，冷热相互协同产生足够的热应力及血流再灌注产生的剪切应力使血管破裂，降低血流热沉效应，同时也使得肿瘤细胞坏死更加彻底。此外同时冷冻和微波消融的联合治疗还可以调节机体免疫力，产生协同抗肿瘤作用。多模态消融治疗结合多种消融治疗手段的优势，有利于进一步提高消融治疗的疗效。 2. 消融治疗与免疫的有机结合 多项研究发现消融治疗能够增加机体的抗肿瘤免疫，部分接受消融治疗的患者甚至能够观察到“远隔效应”的发生。目前研究认为消融治疗增强机体抗肿瘤免疫的主要机制为：1) 热消融治疗后局部肿瘤组织坏死可以引起炎症反应和危险 信号如热休克蛋白的释放；2)促进坏死肿瘤组织内和附近 微环境内树突细胞的募集和活化；3)激活特异性抗肿瘤免疫，包括CD4+T细胞、CD8+T细胞的活化以及抗体的产生，进而促进局部肿瘤细胞的清除，控制远处的肿瘤微小转移 灶和建立长期的抗肿瘤免疫记忆。 然而消融自身对免疫系统的调节作用仍较为微弱，单一的消融治疗诱发的免疫作用有限，不足以为机体提供全面的抗肿瘤保护作用。如何扩增其诱发的免疫作用，联合免疫治疗是目前研究的热点。 3. 建立肿瘤消融MDT团队 肿瘤消融治疗是一个交叉学科，目前肿瘤消融治疗参与科室繁杂、治疗手段多样、治疗方案不统一。肿瘤消融MDT团队汇集了多学科专家，旨在为肿瘤患者制定综合全面的个体化消融方案，从而有效延长患者生存期、提高患者生活治疗。肿瘤消融MDT团队的建立有助于依据肿瘤的特性以及患者机体状态选择合适的影像方式和消融治疗手段，制定最佳的治疗计划；有助于与外科手术、外放射治疗、化学治疗及免疫治疗等有机集合，保证治疗方案的实施；同时肿瘤消融MDT团队的建立也有利于前瞻性、多中心、多学科随机对照临床研究的开展。建立肿瘤消融MDT团队是消融治疗未来发展的趋势。 随着消融技术的不断进步、消融治疗理念的革新，消融治疗在各种实体肿瘤的治疗中有将有着广阔的发展前景。近年来消融治疗临床应用的高级别循证医学证据的逐渐增加，肿瘤消融有望成为早期实体肿瘤治疗的首选方法之一，逐步取代外科手术；同时也有望肿瘤的综合治疗中起到主导作用。在但这个过程仍有一个漫长的道路要走，需要各位通道共同努力，一起创造消融治疗的未来。 |
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