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2018接近尾声，世界顶级大会在学者们的呼拥声中走过，也迎来了肺癌治疗的大跨步。已有靶向药物迎来了新突破，新的靶向药物层出不穷。今年也是免疫治疗走进了中国的第一年，各种免疫联合方式也刷新生存记录。因此，这一年对中国的肺癌学者和患者都及其重要。【肿瘤资讯】联手礼来公司和肺癌各个领域的专家学者为您带来丰盛的年终盘点饕鬣。 专家介绍  广东省肺癌研究所副所长  中国人民解放军总医院临床试验药理基地肿瘤专业负责人  博士、主任医师，硕士研究生导师 中华医学会呼吸分会肺癌学组委员 中国医师协会呼吸分会肺癌工作组委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）青委会委员 广东省医学会精准医学与分子诊断分会副主委 广东省医学会呼吸病学分会肺癌学组副组长 广东省胸部疾病协会肺癌MDT分会副主委 国际肺癌研究协会（IASLC）会员  肿瘤学博士，硕士生导师，放疗科副主任医师 驱动基因突变肺癌的研究进展 EGFR和ALK的靶向治疗，一线群雄逐鹿 周承志教授：首先，EGFR靶向药物的进展，在EGFR 靶向药物中，二代和三代药物纷纷进入一线。比如说EGF这个靶点有二代的也有三代的，三代的奥西替尼的研究以及二代的达克替尼以及阿法替尼，他们今年出现的结果发现在以前的PFS基础上，进行了达克替尼的ARCHER1050研究，对比一代的药物有OS获益的结果。该研究结果值得临床推广。新的研究进展让人惊喜，也给我们提出问题，在新药叠出的时代，我们如何选择一线治疗，才能获得更好的OS？在具体的临床实践中，往往需要在疗效与不良反应中取一个平衡。 在ALK通路的靶向治疗中，WCLC报道布加替尼的PFS较一代克唑替尼有明显的延长，目前研究组中位PFS的结果还没出来。ALEX研究：阿来替尼治疗ALK突变的非小细胞肺癌的PFS是目前报道中最长的，ALEX研究中阿来替尼组的PFS达到了 34.8个月，应该说阿来替尼目前进入一线是非常值得肯定的。且NCCN指南在推荐ALK通路的一线治疗时，认为应该优先考虑阿来替尼。 罕见突变，新药新疗效 周承志教授：关于非小细胞肺癌罕见突变今年也有一些研究进展，对EGFR和Her2的Exon20插入突变，传统EGF的一代二代三代药物的效果都不好，新药物Poziotinib的有效率可以达到了60～70%的有效率。 其它罕见突变，比如RET以及BRAF、 c-Met、NTRK等，今年也有一些数据研究结果。可见对于少见突变，只要真正是驱动基因突变，能找到对应的药物，都能较好的改善这些患者的预后。 靶向联合治疗，迷雾重重 周承志教授：对于驱动基因阳性的病人，在靶向药物的基础上，如何让它获益更大，如何优化的治疗？靶向药物联合治疗也成为大家研究的一个方向。在驱动基因突变患者的联合治疗方面，今年大家最关注的几个方面，一是抗血管治疗联合，另外一个是与化疗的联合。 抗血管的治疗联合研究以前是JO25567，今年有了进一步的OS的结果，OS结果虽然没有差异，但是大家也同时注意两组的OS的结果是明显延长的，整体OS都接近4年。另外，在后续的NEJ026研究结果（EGFR突变NSCLC患者被随机分配接受厄洛替尼（150 mg/每天）（E组）或厄洛替尼（150 mg/每天）联合贝伐单抗（15 mg / kg/每3周）（EB组）。 EB组推荐使用铂联合培美曲塞作为二线治疗， E组使用铂、培美曲塞和贝伐单抗联合治疗作为二线治疗。）可能提示我们，EGFR联合抗血管不是加没加的问题，而是早加和晚加的问题。 既往化疗和靶向治疗EGFR突变患者一般OS三年左右，如 IPASS、OPTIMAL、NEJ002等。而该研究较化疗和靶向延长了1年的OS，可能是抗血管治疗带来的OS获益，我个人理解抗血管治疗有价值，只要加了抗血管治疗可以给患者带来获益，关键是先加还是后加要看临床实际而定。 靶向和化疗结合的研究，主要是NEJ009研究，该研究结果显示里联合组（吉非替尼（G）、卡铂（C）和培美曲塞（P）三药联合方案） OS是明显获益，联合组52个月，对照组是38个月。但是该研究主要入组人群是PFS=0分的患者。同时，联合组的花费也是明显增加，不良反应也是明显增加。NEJ009虽然取得了好的结果，但是从临床研究到临床实践的过程中，我认为主要适用于一些PFS评分好的患者。关于靶向联合化疗，我们需要去进一步研究，通过分子标志物找到真正的获益人群，这部分病人未来可以采取这种靶向加化疗的联合方式。 肺癌免疫治疗新进展 胡毅教授：今年免疫治疗的研究成果颇多，无论是nivolumab、pembrolizumab，还是罗氏的atezolizumab等免疫检查点抑制剂都有新的临床研究问世。免疫检查点抑制剂从单药到联合，从二线迁居一线甚至是辅助治疗，我们可以看出免疫治疗在肺癌的各个治疗阶段的应用前景都非常乐观。最初，KYNOTE 024探索了PD-L1高表达人群免疫抑制剂的疗效，今年公布KEYNOTE 042进一步扩展了免疫治疗的人群，结果显示阳性。进一步分层分析显示，PD-L1高表达人群（超过50%）的患者能够从单一的免疫治疗中间获得超越化疗的结果，而对于PD-L1表达低于50%的人群，免疫治疗不逊于化疗，但尚未超越化疗。对于这部分人群，免疫联合治疗可能是将来探索的方向。从机制方面来看，免疫联合化疗颇具前景。化疗具有杀伤肿瘤细胞的功用，可以产生新抗原，而免疫治疗最终目的是调动T细胞攻击肿瘤细胞，新抗原的增加对肿瘤细胞的识别、呈递都有助于T细胞攻击肿瘤细胞。从临床研究结果来看，KEYNOTE、CheckMate和IMpower系列研究已经证实化疗联合免疫无论在鳞癌还是腺癌患者，其结果都是非常可喜的，联合的疗效均超越了单药。尤其是和抗血管生成药物的联合打破了“免疫不能用于驱动基因（EGFR、ALK）阳性患者”的观点。对于靶向治疗后耐药的患者能否使用免疫联合治疗，其关键在于VEGFR表达，因此联合抗血管生成药物可能是解决耐药的方式之一。CheckMate 227 研究充分显示了IO和IO联合在晚期NSCLC患者的应用前景，尤其是对高TMB的患者。免疫联合化疗药物如何选择？目前来看，似乎白蛋白紫杉醇在鳞癌患者是一个很好的选择，但对于腺癌患者目前只有培美曲塞是一个不错的选择。 总之，目前的临床研究还不足以覆盖我们要解决的问题，需要探索的也会越来越多。 放疗和免疫治疗 朱正飞教授：去年ESMO第一次报道了PACIFIC研究的PFS，今年的世界肺癌大会上报道了其OS的结果，显示阳性，该结果在新英格兰医学杂志上同步发表。PACIFIC研究一年内两度登顶新英格兰医学杂志，也预示着该研究在局部晚期非小细胞肺癌地位之重要性。除此之外，还需要注意几个方面：第一，今年的欧洲肺癌会议上报道了PACIFIC从入组研究到症状恶化时间（用来评估患者的总的生存质量），同步放化疗后Durvalumab巩固治疗这一组的患者，其入组到症状恶化的时间也明显延长，即患者的生活质量得到很好的提高。因此，同步放化疗之后免疫巩固治疗较传统的放化疗是一个很好的治疗方案，因为它既提高了患者的PFS时间、总体OS的时间，同时又使得患者的生活质量有进一步的提高。但是PACIFIC亚组分析显示PD-L1表达小于1%的患者生存结果显示PFS有延长，但是OS结果缩短了。这可能是选择偏倚或者其他分子机制导致的，具体如何有待进一步验证。 免疫联合治疗的不良反应同样值得关注，今年WCLC会议公布了PACIFIC研究中免疫联合放射治疗组患者肺损伤的发生情况，结果显示亚裔人群相比于非亚裔人群，肺损伤的发生率要明显的提高，并且考虑有可能是非雾霾之外的因素导致的。近半个世纪以来，在局部晚期的非小细胞肺癌，尤其是不可手术的这部分患者，其治疗最大的进展就是同步放化疗后免疫治疗，后续的研究只是对其联合方式的优化的进一步探索。 远隔效应是放疗联合免疫不可避免的话题。今年的ASCO上报道的一个随机对照的二期临床研究PEMBRO-RT，比较Pembrolizumab单药（对照组）和Pembrolizumab 广泛转移病灶单一转移灶低剂量SBRT（试验组）的疗效。该研究的样本量非常小，仅入组了74例患者，没有达到它主要的研究终点，且实验组ORR也仅有41%左右，但是这两组曲线无论是PFS曲线还是OS曲线都明显分开，我个人认为在增加样本量以后PFS和OS可能都有提高。该联合方式是在晚期的非小细胞肺癌病人应用SBRT或者常规的放射治疗来优化免疫治疗，理论上放射治疗会导致新生抗原向外周血释放，来刺激患者的免疫系统。由于肿瘤异质性，释放出来的新生抗原也许覆盖不了全身的所有病灶，因此通过多个肿瘤同时放射治疗或者多个肿瘤续贯放射治疗产生尽可能全覆盖肿瘤的新抗原，理论上是可以提高患者免疫治疗的总体疗效的。但是，毒性反应的问题值得我们关注。我们知道，即使没有免疫治疗的基础，将所有肿瘤全覆盖做放射治疗的疗效肯定也会提高，因为局部治疗加上以后，局部治疗对于个体病灶相应来讲，单个病灶的有效率相对较高，但是如何去联合免疫治疗，放疗覆盖的程度等问题都需要进一步讨论和研究的。 2015年，同样是来自于MD Anderson的一项纳入49例寡转移患者的II期随机对照临床研究，比较1-3个寡转移患者全身治疗后加局部治疗（手术和放疗）（试验组），或单纯观察进展再加局部治疗（对照组）疗效。对照组PFS 3.9个月对比实验组的11.9个月，而今年的美国的放射肿瘤学年会上进一步报道了OS结果，对照组的中位OS 17个月，但是研究组的OS接近42个月，中位OS延长25个月，已经十分振奋人心，但是如果该研究是在免疫治疗的基础上，OS会提高得显著。寡转移越来越备受关注，关注重点就是要改变的寡转移的治疗模式，也就是局部治疗的早期介入和干预。 免疫治疗在肺癌新辅助中的应用 钟文昭教授：III期患者是最复杂、异质性最丰富的一个群体，除了免疫跟放疗的联合之外，另外一种模式就是新辅助治疗加手术的模式，都有助于提高患者治愈率。通过新辅助治疗使肿瘤分期下调，提高R0切除率，同时杀灭潜在的微转移灶，有可能使这部分病人获得更好的生存。同时，现在免疫新辅助治疗也是很好的一个探索性研究的模型，可以在较短的时间里面，通过分析续贯的血液学以及组织学标本，为转化性研究提供很好的依据。今年新辅助靶向和免疫治疗都有不少的研究陆续发布，很有意思的是这两个类型的研究可以互相印证，发现靶向和免疫很多很有趣的现象。新辅助免疫治疗虽然影像学缓解率不高，但是病理的大缓解率是非常高的。而今年ESMO报道的新辅助靶向治疗(针对EGFR)的有效率也很高，但是大的缓解率并没有那么高。MPR的概念实际上在国内应用的还不是很多，如何标准化MPR，使这个评估更加客观可靠，我们还需要做的进一步的工作。 总结 胡毅教授：总的来看，今年肺癌在各个治疗领域都有不错的发展，在外科专家关注的新辅助治疗上，免疫（单药或联合化疗）治疗让我们看到了一个不错的结果，为肺癌患者创造了手术机会，并且有望进一步提高患者的生存。我们也看到了靶向药物作为新辅助治疗的应用的前景，PFS的获益显著，而且OS的结果也毫不逊色于化疗。在放疗联合免疫应用的领域上，PACIFIC研究是让我们非常惊喜，无论是PFS还有OS都有明显的获益，这种同步放化疗后进行免疫的巩固治疗的治疗模式非常值得我们期待，同时我们也需要在亚洲人群中去验证这一结果。同时，我们也可以看到，对于寡转移的患者局部治疗可以显著改善患者的生存。 在有常见驱动突变患者靶向药物应用的策略上，我们更新了治疗策略，如联合化疗；对于罕见突变的患者，新的药物的可能会解决以往的一些难题。而免疫治疗更是花团锦簇，无论是在非小细胞肺癌一线的人群的探索，还是在单药抑或是联合用药的探索都有了不错的成绩。在小细胞肺癌应用上，除了以往IO之间的联合以外，我们也看到化疗和免疫联合以后，我们也获得两个月的生存获益，尽管获益的时间并不长，但是已经让我们看到突破的希望。 无论是在非小细胞肺癌还是小细胞肺癌的研究领域都取得了一定的进步。但是我们期待更多，因为在研究中我们也发现很多的问题，也值得我们进一步探索。 |
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