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Nivolumab是第一个在中国上市的药物，中文名是欧狄沃。2018.6.15获CFDA批准用于：EGFR突变(-)和ALK突变(-)、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC。今天就对欧狄沃在肺癌领域已公布的数据进行一个梳理。 CheckMate 017/057：基于此两项研究获批用于鳞癌/非鳞癌含铂治疗后治疗 CheckMate 017和CheckMate 057为Nivolumab对照多西他赛治疗晚期NSCLC的2项III期临床试验，分别针对二线鳞癌和非鳞癌患者。实验设计如下（图片来源于网络）： 主要终点OS：CheckMate 017，9.2m VS 6m；CheckMate 057，12.2m VS 9.4m。 2018年2月2日，Annals of Oncology杂志发表了3年OS数据汇总分析的全文，这次持续的数据更新，报道了大于3年的随访数据，同时也分析了预后较差的肝转移亚组患者的数据。 鳞癌和非鳞癌亚组的汇总分析表明，Nivolumab存在持续的OS获益，3年OS率为17%，对照组为8%。 Nivolumab 3年PFS率为10%，对照组小于1%： 肝转移亚组中，nivolumab对比多西他赛，降低32%死亡风险，Nivo组3年OS率为8%，多西他赛组3年OS率为2%；治疗相关性的肝脏毒性发生率上，nivolumab比多西他赛略高（10% vs 6%）。 结论：经过最少40.3个月的随访时间，相比多西他赛，Nivo单抗在NSCLC患者中显示出长期生存和PFS的获益；这种获益对于肝转移患者也同样存在并且Nivolumab耐受性好，未发生新的安全性问题。 CheckMate 078：基于此研究获CFDA批准用于晚期或转移性NSCLC的二线治疗 CheckMate 078是一项针对经治晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者评估Nivo对比多西他赛疗效的III期临床研究，是用于中国人群的首次大型研究。研究设计如下（此研究相关图片均来源于网络）： 本研究相对于CheckMate017/057的设计亮点：1.入组条件排除了EGFR、ALK阳性的患者；2.前瞻性地将不同PD-L1的表达作为分层因素；3.增加了治疗失败时间（TTF）作为研究终点之一。 研究结果显示：Nivo单抗较多西他赛有显著OS获益： Nivo单抗的ORR也优于多西他赛：16.6% VS 4.2%。 与多西他赛相比，Nivo单抗使疾病进展风险降低23%，PFS的HR获益主要来自于3个月以后。 安全性方面，Nivo单抗的整体治疗相关不良反应（TRAE）发生率及3-4级TRAE，均低于多西他赛，14% VS 30%。 结论：Nivo单抗在东亚人群中的疗效和西方人群相似，而且东亚鳞癌患者的mOS结果比CheckMate017研究中的9.2个月更长（此原因有待考证）。 CheckMate 032：基于此研究获批用于SCLC二线以后治疗 CheckMate032研究是一项评估Nivo±Ipi联合方案治疗包括复发SCLC在内的多种实体瘤的I/II期篮子试验。研究设计如下，主要研究终点为研究者评估的客观反应率。 研究结果显示：Nivo3组的ORR为10%；Nivo1+Ipi3组的ORR为23%；Nivo3+Ipi1组的ORR为19%。（注：Nivo1+Ipi1有2人退组，不做计算）
Nivo3组的mOS为4.4m；Nivo1+Ipi3组的mOS为7.7m；Nivo3+Ipi1组的mOS为6.0m，1年生存率分别为33%，43%，35%。
Nivo3组的mPFS为1.4m；Nivo1+Ipi3组的mPFS为2.6m；Nivo3+Ipi1组的mPFS为1.4m。
对于安全性，Grade3/4发生率：Nivo3组的为13%；Nivo1+Ipi3组的为30%；Nivo3+Ipi1组的为19%；最常见的3/4不良反应为脂肪酶增加和腹泻。 由于以上良好的效果，后续又进行了扩大队列研究及数据更新。扩大队列研究以3:2比例随机入组，实验设计与非随机部分完全相同：
随机实验中联合组的ORR为21%，Nivo单药组为12%。17年ASCO报道的更新后的非随机部分疗效数据与2016年一致，Nivo+Ipi组ORR达到23%，较Nivo单药组（11%）提高了一倍。
结论：Nivolumab±Ipilimumab用于SCLC二线治疗，具有持久的抗肿瘤活力及可控的不良反应。2017年NCCN指南推荐Nivo+Ipi联合用药用于ES-SCLC（一线治疗后6个月内复发）的二线治疗。2018年8月Nivo单抗获FDA批准用于治疗经过铂类化疗和至少一种其它疗法治疗过的转移性小细胞肺癌。 CheckMate 568：确定了10 mut/Mb的最佳分界线 CheckMate 568是采用nivolumab+Ipilimumab一线治疗非小细胞肺癌NSCLC的一项大型单臂2期研究。研究采用Foundation One CDx™（FoundationMedicine，Inc.）进行TMB评估并确定恰当的TMB界值，以便为nivolumab+Ipilimumab一线疗法选择患者。研究设计如下：
对于nivolumab+ Ipilimumab的TMB对ORR的ROC分析显示10mut/Mb时的分类性能最佳：当TMB≥10时，nivolumab+ Ipilimumab联合治疗的ORR为44%，高于其他分类范围的ORR。
当TMB≥10mut/MB时，不管PD-L1表达高低，联合治疗的ORR均高于TMB＜10mut/MB的ORR。
CheckMate 227：再次验证高TMB患者可从免疫治疗中获益 CHeckMate 227是一项开放性III期临床研究，旨在评估以Nivo单抗为基础的方案 vs 化疗一线治疗晚期NSCLC的疗效。它也是第一个评估了IO联合IO方案，即Nivo单抗和Ipilimumab联合治疗方案在晚期NSCLC一线治疗疗效的临床实验。 该研究共分为下列3个部分：1a部分：在PD-L1表达≥1%的患者中，评估与化疗相比，Nivo单抗联合低剂量Ipilimumab以及纳武利尤单抗单药治疗的疗效；1b部分：在PD-L1表达＜1%的患者中，评估与化疗相比，Nivo单抗联合低剂量Ipilimumab，以及Nivo单抗联合化疗的疗效；第2部分：比较Nivo单抗联合化疗对比化疗的疗效。 2018年发表在新英格兰杂志上的文章公布了部分数据，实验设计如下：
研究结果显示：Nivo+Ipi VS 化疗在高TMB患者（＞10mut/MB）的一年无疾病生存率分别为42.6%和 13.2%；mPFS分别为7.2m 和5.4m。
Nivo+Ipi VS 化疗在高TMB患者中的ORR和DOR如下图所示：
无论PD-L1表达高低，或鳞癌/非鳞癌，高TMB患者能从Nivo+Ipi中获益：
在今年ASCO会议上公布的数据显示：在PD-L1小于1%的患者，TMB≥10mut/MB的PFS要高于TMB＜10mut/MB的PFS，在TMB≥10mut/MB的患者中，Nivo+Chemo，Nivo+Ipi，Chemo的mPFS分别为6.2m，7.7m，5.3m。
在安全性方面，接受nivolumab联合低剂量ipilimumab治疗的患者，有25%出现了3-4级治疗相关不良事件，nivolumab联合化疗组为52%，化疗组为35%。 结论：在TMB较高的患者中，对比标准化疗，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗能够显著延长PFS，无论PD-L1表达高低。 也正是以上有关TMB的研究数据，2019年V1版NCCN指南推进TMB成为NSCLC患者接受免疫治疗的方法。
最后附上Nivolumab由FDA获批的涉及到9个癌种的适应症：
参考文献： 1.Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non–Small-Cell Lung Cancer. 2.Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Non-squamous Non-small Cell Lung Cancer. 3.Nivolumab versus docetaxel in previously treated advanced non-small-cell lung cancer (CheckMate 017and CheckMate 057): 3-year update and outcomes in patients with liver metastases. 4.Nivolumab alone and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small-cell lung cancer (CheckMate 032): a multicentre,open-label, phase 1/2 trial. 5.Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden.
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