当靶向T细胞共抑制分子信号的CTLA-4，PD-（L）1的抗体药物在肿瘤治疗中广泛运用后，不免会被设想二者联用是否能发挥更大的功效。CTLA-4位于T细胞表面，当T细胞被过度活化时，CTLA-4与CD28竞争性结合抗原呈递细胞的B7，使得T细胞活跃程度降低，无法杀伤癌细胞；同时，T细胞过度活化时会产生PD-1，癌细胞的PD-L1与其结合后，抑制T细胞活跃，使癌细胞得躲避T细胞的杀伤。所以，CTLA-4和PD-1抗体类药物，一个给予抗原呈递细胞信号以在初期激活T细胞，一个避免癌细胞从耗竭的T细胞免疫逃逸。因此，将二者联用，有望通过平衡T细胞活性以得到药效的提升。Nature近日公布了目前与PD-1/PD-L1抗体药物组合进行临床试验的295个药物靶点，CTLA-4 相关药物临床试验数量排名第二，仅次于化疗。不同药物与PD-(L)1抗体药物联用的临床试验数量（来源：Nature Reviews Drug Discovery）目前，CTLA-4+PD-(L)1抑制剂组合适应症探索最多，进展最快的是BMS的两大免疫检查点抑制剂Ipilimumab 和Nivolumab，先从Ipi+Nivo已被批准的黑色素瘤、肾细胞癌和高MSI/MMR缺陷的结直肠癌三个适应症说起。 组合疗法Nivo1mg/ kg+Ipi 3mg / kg Q3W，用药4周期，随后Nivo3mg / kg Q2W单药维持治疗直至疾病进展或出现不可耐受毒性，已经成为12岁以上青少年和成人无论BRAF突变状态的一线治疗。2015年10月1日，美国FDA批准用于BRAF V600突变野生型转移性黑色素瘤一线治疗（基于CheckMate -069试验结果）； 2016年1月23日，美国FDA批准用于无论BRAF突变状态转移性黑色素瘤一线治疗（基于CheckMate -067试验结果）； 2017年7月24日，批准用于12岁以上青少年无论BRAF突变状态转移性黑色素瘤一线或以上治疗。
今年的ESMO公布了CheckMate-067试验的5年生存新突破，一线治疗晚期转移性黑色素瘤患者时，与Ipi和Nivo分别单药疗法相比，Nivo+Ipi改善了总生存期（OS），三组5年总生存率分别为26%、44%和52%，这将10年前晚期转移性黑色素瘤5年生存率的5%，提高到了史无前例的10倍，但是3/4级不良反应在联用组相对于Nivo和Ipi单药都翻番，分别为59%, 23% 和28%。Ipi+Nivo对无症状脑转移晚期黑色素瘤疗效显示疗效：超过1/3的晚期黑色素瘤患者在诊断时出现脑转移，有高达75%的黑色素瘤患者因发生脑转移而死亡。CheckMate 204 试验纳入101名无症状脑转移患者， 与一线治疗用药方式一致，中位随访达20.6个月，颅内外反应率为54%和49%。所以对于小体积、低数量转移灶，无症状的脑转移患者也许可以不需要进行立体定向放射手术也可有获得生存获益。Ipi+Nivo作为III期黑色素瘤新辅助效果更优：局部黑色素瘤手术治疗后仅有Nivo和Pembro被批准用于辅助治疗，OpACIN 试验首次探索Ipi+Nivo作为IIIB/C期黑色素瘤患者新辅助或辅助治疗，结果显示30个月OS在新辅助和辅助分别为90%和67%。Ipi+Nivo已经在2018年4月16日获批用于中高危晚期RCC一线治疗，为免疫治疗成为晚期肾细胞癌一线治疗增加更多证据。CheckMate-214试验中Ipi+Nivo比舒尼替尼降低了37%的死亡风险，今年8月公布的更新长期生存随访结果也一致，中位随访32.4个月，Ipi+Nivo的OS未达到，舒尼替尼组为26.6个月。目前晚期肾细胞癌一线治疗药物还是以VEGFR抑制剂为主，Ipi+Nivo是唯一双免疫联合治疗且生存优势明显，但仅用于中高危患者人群，这部分市场很可能终将被可用于全患者人群的Axitinib与Avelumab或Pmebrolizumab联用的组合所取代，许多低危患者人群仍是VEGF驱动。Nivo+低剂量Ipi是继Pembro和Nivo单药分别被批准用于高微卫星不稳定性（MSI-H）/MMR缺陷实体瘤二三线治疗后，也在2018年7月11日获批用于这一高度未满足的人群。鉴于高MSI/MMR缺陷主要存在于不到10%的结直肠癌，子宫内膜癌和胃腺癌中，人群市场不大，但Checkmate-142在 2018年更新了试验中一线治疗人群一年生存积极的数据，有机会向一线推进。自Pembro联合化疗首先获批用于转移性NSCLC一线治疗后，BMS也希望能打入一线治疗，这一路颇为波折，期待最终结果公布。2019年10月22日，BMS宣布Nivo+低剂量Ipi后再联合两轮化疗，用于晚期NSCLC一线治疗的三期临床研究CheckMate-9LA达到总生存期的主要终点。这个试验设计与CheckMate-227part1类似，不同之处在于，Nivo+Ipi联用组还加入了两个化疗周期。纳入2200名肺癌患者，3个一线治疗III期合为一的Checkmate227Checkmate227试验从目前公布的结果看，忧过于喜：一是part2中Nivo+化疗比较化疗未显示生存优势；二是part 1a+b部分在高TMB水平人群Nivo+Ipi比化疗虽能OS显著性延长，但根据欧盟审评中心要求补充低TMB水平人群有效性数据时发现，OS在TMB高和低水平人群无差别，而后BMS不得不撤回了Nivi+Ipi在高TMB水平人群NSCLC一线治疗的上市申请。TMB高水平的肿瘤，代表着肿瘤细胞中能被免疫系统识别的肿瘤新抗原数量可能越多，曾被认为是在I-O治疗中较为有前景的生物标记物，但从目前临床证据看，TMB作为在肺癌中生物标记物被浇冷水：先是AZ的纳入TMB≥20 mut/Mb人群NEPTUNE试验失败，然后今年ESMO会议公布的tTMB在KEYNOTE-189和021用于转移性NSCLC患者一线研究中探索性分析显示，TMB不能预测pembro的疗效，且TMB与PD-L1表达水平也无相关性。给BMS带来安慰的是part 1a部分PD-L1≥1%人群Nivo+Ipi比化疗显示生存优势，但是Pembro+化疗已经获批于这一人群，且Nivo+Ipi毒性更大，除非OS能更明显超越，否则比较难说服患者选用。在小细胞肺癌Nivo+Ipi进展低于预期，CheckMate 032试验中的Nivo±Ipi vs. Nivo单药，尽管ORR有所提高：21.9％ vs. 11.6％,但两组的OS没有显著性差异，且联合组3/4级治疗相关不良事件是Nivo单药的3倍。还有其他不少适应症在早期探索显示肿瘤应答优势，近期公布新结果的有以下适应症。间皮瘤：胸膜间皮瘤极具侵略性，目前无一线培美曲塞和铂类化疗后进展的标准疗法，Nivo+Ipi比Nivo单药显示生存优势，mOS分别为15.9和11.9个月，这是个好兆头，目前正在进行III期试验，进展较快。胃食管癌：CheckMate-032试验探索了Nivo单药和Nivo+Ipi两种不同剂量组合用于经过至少1线治疗的晚期胃食管癌患者，12个月PFS在单药组达8%,而联用组最高可达17%，对比Pembro被批准用于食管鳞癌二线治疗，Pembro单药相比化疗，12月PFS分别为15%和9%。前列腺癌：表达AR-V7的转移性前列腺癌是一种攻击性表型，生存率较低。AR-V7阳性肿瘤可能富含DNA修复缺陷（DRD），可能使它们对免疫检查点阻断更为敏感，在一个Nivo+Ipi的II期试验中也显示对具有DRD的AR-V7转移性前列腺癌显示初步疗效。肉瘤：在Alliance A091401试验中，纳入至少接受过一线系统性治疗的转移性肉瘤患者，探索了Nivo+Ipi两种不同联用剂量，结果显示ORR在联用组优于单药组，分别为14%和5%。在使用免疫治疗的过程中，由于脱靶效应造成免疫系统过度激活而带来的毒性，被称为免疫相关不良反应irAE，从临床试验数据和药物警戒数据库中都发现CTLA-4与PD-(L)1抗体药物联用时irAE比单药高。根据WHO药物警戒数据库显示，致命irAE在CTLA-4+PD-(L)1抗体联用，PD-(L)1抗体和CTLA-4抗体单药中发生率分别为1.23%，1.08%和0.36%，因联用造成死亡的主要irAE有结肠炎，心肌炎，肝炎，肺炎和肌炎，其中肌肉炎，特别是肌无力常和心肌炎同时发生。虽然从症状发作到死亡的中位时间为32天，目前尚无生物标志物可以可靠地预测irAE，取决于肿瘤和治疗类型，其实在临床治疗过程中有可能随时发生。ipilimumab+PD-1抗体药物irAE发生程度和时间3/4级的irAE常需要使用糖皮质激素注射剂或更强的免疫抑制剂如TNF-α抑制剂如infliximab等，此时需要考虑合并用药可能带来的疲乏或增重等其他不良反应。目前随着CTLA-4+PD-(L)1抗体药物被运用于越来越多的晚期肿瘤患者中，与毒性管理相关的经济性问题也是值得关注的。对于联用毒性管理也有一些探索，包括给药方式的调整，如直接在短期CTLA-4抗体后再进行PD-1抗体的治疗可能具有相似的疗效，但毒性降低，或通过预防性地使用TNF抑制剂也能有效缓解CTLA-4和PD-1抗体联用时产生的副作用，特别是肝炎和结肠炎的疾病程度，甚至还能增强抗肿瘤的疗效。其他在研的CTLA-4+PD-(L)1抗体组合还有阿斯利康的Durvalumab + Tremelimumab，Agenus制药的AGEN1884 + AGEN2034，OncoImmune 的CTLA-4抗体ONC-392+Pembrolizumab，再生元的PD-1抗体Cemiplimab+Ipilimumab，和CTLA-4抗体REGN 4659+ Cemiplimab。还有其他针对CTLA-4+PD-1双靶点产品，其中双抗或融合蛋白进度较快，其通过阻断两个靶点产生的加和性/协同效应或同时连接两种受体实现单一特异性抗体无法实现的功效，目前都尚未有临床结果公布。部分临床阶段CTLA-4+PD-(L)1双靶点产品点亮“在看”，好文相伴
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