《Nature》子刊重磅阐述：“原发性肺肿瘤”生长与转移机制，“重组肺微环境”影响肿瘤的治疗和预后！...

肺癌是导致癌症相关死亡的主要原因，非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌类型，5年生存率约为15%。尽管包括手术、放疗、化疗和靶向治疗在内的治疗选择取得了进展，但由于大多数患者在诊断时已经是局部或转移性肿瘤，预后仍然很差。

 

通过对NSCLC进行广泛的基因组鉴定，已经发现了癌变相关基因和对靶向治疗敏感的非小细胞肺癌分子亚型，这些靶向药物已经提高了患者的生存率。不幸的是，这仅代表15-20%的患者，虽然这些干预措施最初是有效的，但大多数患者的疗效受到耐药性机制出现的限制。

如何才能更有效地治疗肿瘤，肿瘤新的研究方向又在哪里呢？对肿瘤微环境（TME）的研究，打开了肿瘤研究的新的格局。

近日，《Nature》子刊发文“The lung microenvironment: an important regulator of tumour growth and metastasis”在这篇综述中，作者着重介绍了肿瘤重组肺微环境如何通过促进炎症、血管生成、免疫调节等，促进原发性肺肿瘤和肺外肿瘤的肺转移的最新进展。

一、促进炎症

通过对小鼠研究发现，在慢性阻塞性肺疾病(COPD)等炎症状态下，肺微环境表现出可能支持癌变的特征(图1)。重要的是，这种异质性不仅局限于肿瘤上皮细胞，还包括血管、肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)、细胞外基质(ECM)和浸润性免疫细胞。人类NSCLC中，在浸润性免疫细胞中发现，表明TME有助于肺癌的发生并可能具有预后效用。

 

肺的异质微环境

二、血管生成

内皮细胞血管生成是癌的一个重要标志，它是由预先存在的脉管系统生成新血管。肿瘤源性血管生成因子促进内皮细胞迁移和增殖，导致支持肿瘤进展、侵袭和转移的新生毛细血管形成。包括贝伐珠单抗在内的几种血管生成抑制剂已经被批准或正在进行治疗非小细胞肺癌的临床试验。

 

然而，令人惊讶的是，在肺癌发生过程中血管生成机制的认识是有限的。在KRAS驱动的小鼠模型中，miR-143和miR-145的内皮表达促进了血管生成介导的肿瘤生长。

 

通过下调DLL4的信号通路，并通过在肺癌来源的内皮细胞中去乙酰化酶细胞域，被证明可增加血管密度，促进肺癌的生长。

肺癌的异质微环境 

三、免疫调节

肺TME中固有的和适应性的免疫细胞具有促肿瘤和抑肿瘤的双重活性，粒细胞和单核细胞系的髓系细胞是先天免疫的组成部分。树突状细胞(DCs)是髓系来源，由于其能够将肿瘤抗原与引流淋巴结中的主要T淋巴细胞交叉表达，被认为是抗肿瘤免疫的中心协调者。

 

然而，最近对来自肿瘤的髓细胞以及与非小细胞肺癌患者相邻的非肿瘤性肺组织相匹配的骨髓细胞的分析肿瘤可以抑制DC功能或改变TME来招募免疫抑制DC。

 

四、可研究的方向

（1）鉴于CAFs的多态性，识别驱动肺TME中CAFs转录重编程的因素对于未来的研究具有重要意义，因为这可能有助于CAF靶向治疗的发展。

 

（2）在NSCLC患者中，未来的研究可能会评估LOX1+细胞在NSCLC治疗中作为预后生物标志物的潜力。此外，无论是清除LOX1+ PNM- MDSCs，还是靶向IRE1-XBP1通路生成这些细胞，都可能在NSCLC中具有潜在的治疗应用价值。

五、缺陷

（1）关于肿瘤外源性介导免疫抑制的机制，重点是了解肿瘤浸润免疫细胞重编程的作用。不幸的是，最近的III期试验(ECHO-301) IDO抑制联合ICI在黑素瘤患者中失败，导致基于IDO的免疫治疗方案的重大挫折。

 

（2）肿瘤生长严格依赖于新血管生成的流行观点受到了挑战，因为NSCLC患者的一个子集表现出非血管生成的生长模式。这些肿瘤似乎利用了先前存在的血管，而不是诱导血管新生，而且重要的是，它们的预后比血管新生的对手更差。因此，抗血管生成治疗不太可能对所有肺癌患者都有效。