【原】【肺常关爱】从化疗到免疫，治疗方式的升级你能跟的上吗？

过去的30年，是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域发生翻天覆地改变的30年。对处于变革中的患者及患者家属，甚至医生而言，均有些猝不及防。新药、新方案层出不穷，计划赶不上变化。从化疗到免疫，治疗方式的升级你能跟的上吗？

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化疗时代缓慢落幕，精准医学迎来曙光

长期以来，“化疗无用论”时常在网络上流传。但很多人不知道的是，其实“化疗无用论”并不是近几年才产生的，化疗早在诞生之初就饱受争议。

 

早期的研究认为化疗治疗晚期非小细胞肺癌疗效低、毒性大，生存获益也不确定[1]，这完全就是“化疗无用论”的原初版本。

 

直到1995年，《英国医学杂志》发表了一项几乎穷尽了全球数代人近40年研究的荟萃分析，结论简单明了：对于晚期肺癌，含铂方案化疗优于支持治疗，一举确立了以铂类为基础的化疗在晚期非小细胞肺癌治疗中的基石地位[2]。

 

随后，以吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、长春瑞滨等为代表的第三代化疗药物出现。

 

2000年初的ECOG 1594研究提示4种含铂双药方案(紫杉醇+顺铂、吉西他滨+顺铂、多西他赛+顺铂和紫杉醇+卡铂)不分伯仲，在总缓解率、中位生存时间和一年生存率上无显著差异。无论何种类型的非小细胞肺癌，均可自由选择4个方案中的任一个[3]。在所有患者中，中位生存期为7.9个月，一年生存率达33％[3]。

 

这之后的很长时间，化疗在晚期非小细胞肺癌治疗中的地位都异常牢固，但同时也面临着许多问题。比如化疗疗效已到达瓶颈，但鲜有新药问世；再比如，化疗不良反应较大的问题一直未解决。

 

变革在困局中悄然孕育。许久之后的2008年，JMDB研究对比了顺铂分别联合培美曲塞和吉西他滨一线治疗非小细胞肺癌的疗效，结果表明：在肺腺癌中，培美曲塞组的中位生存时间优于吉西他滨组；而在肺鳞癌中结果则相反[4]。

 

这是首次发现组织学类型影响方案选择的研究。要知道，此前对于治疗方案的选择，考虑因素只有患者的身体状况。

 

“分而治之”的精准医学初现曙光，也是在同一时期，肺癌治疗的另一条支线——靶向治疗悄然崛起。

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个体化治疗革命打响，靶向治疗崛起

治疗方式的转变，离不开对肺癌认识的革新。

 

化疗的治疗方式，源于一种非常朴素的癌症观念，认为肿瘤和细菌、病毒一样，是来自外界的坏东西。因此，使用化疗药物毒杀这些坏东西，人体也就痊愈了。但科学家们后来发现，情况并没有那么简单。癌症并非来自外界，而是来自我们自身的基因突变，癌细胞是我们身体的一部分。

 

目前，癌症被认为是一个多基因累计突变的多步骤过程，基因突变是肿瘤产生、发展的根本源动力。基因突变包括驱动突变和伴随突变；驱动突变间相互排斥，也就是说，只需要一种突变就可使正常细胞变成癌细胞[5]。

 

肺癌驱动基因的发现开启了肺癌个体化治疗的大门，肺癌从此多了一个分类方式——分子分型。

 

EGFR基因是肺癌众多驱动基因中目前研究最多、证据最充分、了解最透彻的一个分子靶点。2009年-2013年，多项随机对照研究证实，EGFR酪氨酸激酶抑制剂一线治疗非小细胞肺癌，无论是缓解率还是无进展生存率，均是化疗的两倍多，症状控制情况也明显优于化疗[1]。

 

检测技术的发展在很大程度上推动了肺癌精准靶向治疗的不断进步。肺腺癌的分子分型从2000年初的EGFR、KRAS的2种基因分型发展至更精细化的基因分型，包括ALK、ROS1、RET基因融合、cMET扩增、PIK3CA、ERBB2、BRAF基因、NTRK1基因融合以及METE14的跳跃突变等。目前已有60%~70%的肺腺癌患者可实现精准的分子分型[1]。

 

但靶向治疗也不是万能的，依然有非常大的进步空间。首先，靶向治疗目前能够覆盖的人群仍然有限，小细胞肺癌缺乏相应靶向药物；其次，靶向药在使用一段时间后，都无可避免地会出现耐药，尽管新一代靶向药不断出现，依然难以应对耐药难题。

 

就在个体化的靶向治疗如火如荼地进行中时，新的抗癌利器——免疫治疗“出鞘”了。

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免疫治疗异军突起，后起之秀引领风尚

2018年，肿瘤免疫疗法荣获诺贝尔生理学和医学奖，足以证明全球科学界对这一治疗方法的肯定。

 

正常情况下，肿瘤的发生发展过程中必然会累积众多突变，这些不同的突变会编码众多“异己”抗原，使得产生突变的肿瘤细胞被免疫系统识别并清除。

 

但是，肿瘤细胞在与免疫系统的抗争过程中，可以获得多种逃脱免疫系统监视的方法，最终导致肿瘤的发生，这个过程被称为“免疫逃逸”[6]。

 

免疫疗法的作用，正是帮助恢复人体免疫系统对癌细胞的杀伤作用。在肺癌中，免疫疗法又特指以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂。

 

PD-1是表达在T细胞表面的一种重要免疫抑制跨膜蛋白，其配体是PD-L1。肿瘤细胞正是通过表达PD-L1，与PD-1结合，从而抑制T细胞的激活和细胞因子的生成。

 

因此，PD-1/PD-L1抑制剂（例如：帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗、替雷利珠单抗和信迪利单抗等）通过阻断PD-1与PD-L1的结合来阻断PD-1通路，即可恢复机体对肿瘤细胞的免疫杀伤功能。

免疫治疗能够使部分患者实现长久生存，使部分患者免受化疗的不良反应。当然仍存在一些问题，例如：获益人群受限、免疫治疗相关不良反应难以避免和监测、费用相对较高等等。

这个时候，就轮到抗击肺癌四大利器之一的抗血管生成治疗出场了。

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另辟蹊径，“百搭”的抗血管生成治疗

抗血管生成治疗最早要追溯到1971年，来自哈佛大学的Folkman提出了肿瘤生长的血管依赖理论，即肿瘤的发生、发展不仅与肿瘤细胞自身的增殖有关，且离不开周边血管的支持。2000年《细胞》杂志更是将持续的血管生成列为肿瘤的6大基本特征之一[7]。

 

随着对肺癌研究的进一步深入，“肿瘤微环境”的概念逐渐被人们所熟知。现在已经知道，肿瘤并不是最初所认识的那样，和正常组织“泾渭分明”。相反，恶性肿瘤是以复杂组织的形式存在的，也就是各种细胞混在一块，包括血管和细胞外基质等，更类似于一种器官。

 

科学家把一个个肿瘤细胞所处在的微环境，叫做“肿瘤微环境”，由周围血管、其他非恶性细胞（成纤维细胞、免疫细胞、内皮细胞等）、细胞外基质，及信号分子等组成。如果把恶性肿瘤比作“种子”，那么肿瘤微环境就是让“种子”得以生长的“土壤”[8]。

 

传统抗肿瘤细胞治疗的不足使人们重新思考新的肿瘤药物治疗策略，化疗和靶向治疗针对肿瘤细胞，免疫治疗针对免疫细胞，那么，还有什么可以作为治疗靶点呢？

 

没错，还可以针对肿瘤微环境，尤其是肿瘤的血管生成。抗血管生成治疗作用于肿瘤微环境，使现有的肿瘤血管退化，同时抑制新生血管生成，通过联合化疗、小分子靶向药物以及免疫检查点抑制剂，可以全方位打击肿瘤，发挥更好的抗肿瘤作用。

 

2018年发表于《JAMAOncology》的名为ALTER0303的随机、双盲、多中心临床试验数据显示，与安慰剂相比，安罗替尼可将接受过两次化疗之后的晚期非小细胞肺癌的中位总生存期延长3.3个月，中位无进展生存期延长4个月[9]。

 

基于此，安罗替尼获得国家药品监督管理局批准用于治疗晚期非小细胞肺癌三线用药。

化疗疗效有限，且副作用较大；靶向治疗覆盖人群有限，且面临耐药难题；免疫治疗难以精准筛选获益人群，部分患者出现耐药和免疫相关不良反应。近年来临床研究显示，抗血管生成药物联合化疗、靶向治疗或免疫治疗可提高肿瘤缓解，并提示明显生存获益趋势。

 

2019年世界肺癌大会上，一项评价安罗替尼联合化疗一线治疗驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌疗效的研究公布了阶段性成果，结果显示，60%的患者治疗后肿瘤缩小，96.7%的患者肿瘤得到控制，且联合治疗的毒副作用可耐受[10]。相比之下，单纯化疗的客观缓解率仅为19%，疾病控制率仅约40%[11]。

 

大会还公布了安罗替尼联合厄洛替尼一线治疗EGFR突变阳性的晚期NSCLC的初步疗效，92.6%的患者肿瘤缩小，100%的患者肿瘤得到控制，并且联合给药的毒副反应可耐受[10]。时间来到2020年，来自我国天津医科大学肿瘤医院的黄鼎智教授等在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上口头报道了安罗替尼联合埃克替尼一线治疗携带EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌患者的研究数据，结果显示，患者客观缓解率和疾病控制率分别为70%和96.7%，显示出令人鼓舞的疗效，且安全性可管理[12]。

 

另一项安罗替尼联合免疫检查点抑制剂信迪利单抗一线治疗晚期NSCLC的临床研究结果同样惊人，治疗后72.7%的患者肿瘤缩小，100%的患者肿瘤得到控制，并且联合治疗的毒副反应患者可耐受[13]。相比之下，使用帕博利珠单抗单药治疗PD-L1阳性患者的客观缓解率不到30%[14]。

 

并且，安罗替尼已于2018年纳入医保目录，降价达45%，极大减轻患者的经济负担。

05

总结

化疗、靶向治疗、免疫治疗和抗血管生成治疗无疑是当下治疗晚期非小细胞肺癌的四把利器。但是治疗恶性肿瘤从来都不是单打独斗的，能否将上述手段联合起来合力对付晚期非小细胞肺癌是近年来的研究热点。30年间，非小细胞肺癌治疗方式不断升级，极大改善了肺癌患者的生存。期待未来有更大的突破！

责任编辑：觅健科普君

参考来源：

[1]. 夏冰,江洪,王利民,徐如君,陈雪琴,张仕蓉,马胜林.肺癌30年临床研究进展[J].实用肿瘤杂志,2016,31(04):296-300.

[2]. Chemotherapy in non-small cell lungcancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52randomised clinical trials. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group.BMJ. 1995;311(7010):899‐909.

[3]. 吴一龙.近10年改变肺癌临床实践的重要临床研究[J].内科理论与实践,2009,4(1):11-14.

[4]. 章必成,朱波.晚期非小细胞肺癌化学治疗的现状与未来[J].医药导报,2018,37(05):531-535.

[5]. 陈海泉.分子分型时代的肺癌治疗个体化趋势[J].中国癌症杂志,2012,22(12):956-960.

[6]. 周彩存,王洁,步宏,王宝成,韩宝惠,卢铀,王哲海,朱波,王子平,宋启斌,任胜祥,林冬梅,何雅億,胡晓桦,赵洪云,秦叔逵.中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识（2019年版）[J].中国肺癌杂志,2020,23(02):65-76.

[7]. 中华医学会呼吸病学分会肺癌学组, 中国肺癌防治联盟. 晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国呼吸领域专家共识(2016年版)[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2016, 039(011):839-849.

[8]. Hui L , Chen Y . Tumormicroenvironment: Sanctuary of the devil[J]. Cancer Letters, 2015,368(1):S0304383515005078.

[9]. Han B, Li K, Wang Q, et al. Effect ofAnlotinib as a Third-Line or Further Treatment on Overall Survival of PatientsWith Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: The ALTER 0303 Phase 3 RandomizedClinical Trial. [J]. JAMA Oncol, 4(11):1569-1575.

[10]. Han,Baohui, et al. "Efficacy andsafety of combing anlotinib and erlotinib as a first-line therapy in patientswith EGFR mutation positive advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)"2019 WCLC Abstract P2.01.21.

[11]. Schiller JH, Harrington D, Belani CP,et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-celllung cancer. N Engl J Med. 2002;346(2):92‐98. doi:10.1056/NEJMoa011954

[12]. Dingzhi Hang, et al. “Study ofanlotinib combined with icotinib as the first-line treatment in non-small celllung cancer (NSCLC) patients harboring activating EGFR mutations(ALTER-L004)”2020 ASCO Abstract 9573.

[13]. Han,Baohui,et al."Efficacy AndSafety Of Sintilimab With Anlotinib As First-line Therapy For AdvancedNon-small Cell Lung Cancer (NSCLC)" 2019 WCLC Abstract JCSE01.11

[14]. Reck M, Rodríguez-Abreu D, RobinsonAG, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-CellLung Cancer. N Engl J Med. 2016;375(19):1823‐1833. doi:10.1056/NEJMoa1606774