2018年急性肾损伤主要进展（下篇）

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AKI

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急性肾损伤和蛋白尿

急性肾损伤和蛋白尿关系密切

AKI患者进展为CKD的风险增高，其机制尚不明确。一项发表在Kidney Int杂志上文章探讨了在2004-2012年之间的美国退伍军人国家回顾性队列中AKI发生和住院后12个月内新发或加重的蛋白尿的关系。研究者们使用基线人口统计学、合并症、蛋白尿、估计的肾小球滤过率（eGFR）、血压、ACEi/ARB服用情况以及与AKI相关的住院暴露因素将研究对象进行匹配。结果显示在每个月的随访期间，AKI患者蛋白尿增加的可能性显著高于非AKI患者（OR值范围1.20-1.39）。AKI是蛋白尿出现或加重的危险性因素，在一定程度上也解释了AKI和随后进展为CKD间可能存在的机制。

同样的，有许多研究证实CKD是AKI的危险性因素，发生AKI的患者中约有30%患者存在CKD病史。AKI和CKD相互影响，甚至形成肾脏病进展的恶性循环。

JAMA Surgery杂志上发表的一项基于人群的回顾性研究着重关注术前蛋白尿水平和术后AKI及再次住院间的关系。通过校正相关混杂因素，结果显示术前蛋白尿水平和术后AKI发生呈剂量依赖关系（微量：OR值1.2，95%CI：1.1-1.3至 3 ：OR,值2.0， 95%C：1.8-2.2)，并和30天内非计划再次住院相关。因此，术前筛查蛋白尿有助于识别术后AKI高危患者，优化围手术期管理。

另外一项发表在Kidney Int杂志上研究评估社区人群中入院前蛋白尿水平是否独立影响需要透析的AKI（AKI-D）后肾功能不恢复的风险。该研究共纳入5，347名患者，采用多变量logistic回归来校正eGFR、年龄、性别、种族、短期预测的死亡风险、合并症和药物使用，最终结果显示AKI-D前期蛋白尿水平是肾脏不能恢复的分级的独立危险因素。

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急性肾损伤和FGF23

成纤维细胞生长因子23在AKI病理生理机制中发挥重要作用

成纤维细胞生长因子23（FGF23）来源于骨细胞，参与机体磷酸代谢，对于维持机体矿物稳态具有重要作用。近年来有学者发现在AKI后，循环中FGF23迅速升高，且优先于其他已知生物标记物如NGAL和肌酐。AKI患者中血清FGF23的高水平和不良预后相关。一项发表在Kidney Int杂志上文章旨在探讨AKI时FGF23的表达情况，研究表明在叶酸诱导的AKI小鼠模型中，骨FGF23的mRNA表达和血清FGF23水平以及许多循环细胞因子例如白介素-6（IL-6）水平同时升高。注射抗炎药物地塞米松可以降低IL-6和FGF23的表达，IL-6增加FGF23水平是通过可溶性IL-6受体介导的信号通路，IL-6也可以通过STAT3磷酸化及FGF23启动子区的进化保守元件增强FGF23启动子活性。因此，发生AKI时IL-6可以增加FGF23转录并导致血清FGF23水平升高。

另外一篇发表在Kidney Int杂志上文章探讨了AKI状态下促红素和FGF23的相关性，结果显示骨髓造血干细胞会表达FGF23，体内体外试验均证实促红素可以增加FGF23的表达。在缺血再灌注和感染导致的AKI小鼠模型中，血清促红素水平的迅速提高会诱导骨髓FGF23的表达，同时伴随血清FGF23水平的升高，阻断促红素受体可以抑制这种升高。可见，血清促红素的升高和促红素受体的激活是AKI时FGF23水平增高的潜在机制。

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急性肾损伤和精准医学

急性肾损伤诊断和治疗个体化

随着精准医学概念的提出，AKI的预防和治疗也趋向于个体化。早期识别并干预AKI可有效减少发病率和死亡率，由于肌酐和尿量诊断AKI存在一定的缺陷，生物标志物成为研究的热点。一项来自德国的研究发表在《Annals of Surgery》杂志上，该研究首先通过金属蛋白酶组织抑制因子-2(TIMP-2)及胰岛素样生长因子结合蛋白-7(IGFBP-7)乘积（TIMP-2*IGFBP-7）将121名非心脏手术后AKI高危患者筛选出来，再随即将这些患者分配至常规治疗组和干预组，干预措施包括液体早期优化、维持灌注压和避免肾毒性药物。结果显示基于生物标志物预测即将发生的AKI并早期干预可以降低AKI的严重程度、术后肌酐的增加、ICU住院时间和总住院时间。

另一项发表在杂志《Nephrol Dial Transplant》上的研究对使用生物标志物指导早期AKI干预持保留意见。该研究同样使用TIMP-2*IGFBP-7乘积超过0.3将100名急诊AKI患者分为干预组和对照组，干预组由肾科医生会诊优化血流动力学、停用肾毒性药物和降低高血糖，结果显示干预对入院1-3天内 2-3级AKI的发病率无明显改善。但是干预组的肌酐最高值和尿量明显优于对照组。

除了新型的生物标志物，一些现有的检测工具也有利于AKI诊治的个体化。水化是预防造影剂肾病的重要手段，但由于患者的容量状态和对水化的反应存在个体差异，水化的液体量难以统一。《J Am Coll Cardiol》杂志发表的一项来自意大利的研究通过生物电阻抗筛选出303名低容量状态的逆行冠脉造影的患者，将研究对象随机分配至标准体积生理盐水组（1ml/kg/h，造影前后12小时）和双倍体积生理盐水组（2ml/kg/h）。研究发现接受双倍生理盐水水化的患者造影剂肾病发病率明显降低（11.5% vs. 22.3%，p=0.015），生物电阻抗可以帮助患者优化容量状态，减少造影剂肾病的发生。

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急性肾损伤和相关并发症

急性肾损伤导致慢性肾脏病、糖尿病、心血管事件等风险增加

急性肾损伤患者是慢性肾脏病、高血压、脑卒中和心血管病的高危人群，2018年有多篇文章探讨了AKI和相关并发症。《Nephrol Dial Transplant》杂志上一项回顾性研究就关注到门诊AKI患者随后肾功能进展的情况。通过对38万余名门诊患者的统计分析发现门诊AKI的发病率高达1.4%，高于住院患者0.3%的发病率。研究者对这些患者进行了平均时长5.3年的随访发现AKI和全因死亡率相关（HR值1.90，OR：1.76-2.06），同时导致慢性肾脏病（CKD）的风险增加（HR值1.33，OR：1.11-1.59）。即使在AKI后肾功能恢复者远期CKD的风险也会增加。

急性肾损伤容易合并胰岛素抵抗，从而进一步加重代谢紊乱。一项发表在内分泌顶尖杂志《Diabetes Care》上的研究着重关注了需要透析的AKI患者后续血糖的变化情况，该项研究从96万余名患者中筛选出3307名AKI-D患者和9921匹配对照，平均随访5.99年，结果显示相较于对照组，需要透析的AKI患者新发糖尿病率、死亡率显著增高。亚族分析发现合并高血压、高血脂和痛风的AKI-D患者更容易新发糖尿病。另外一项联合了21家医院的多中心研究发表在cJASN上，将目光放在了AKI后心血管事件的发生情况。研究者从14余万名住院患者中晒选出31，245名AKI患者，对他们出院后进行1年的随访发现，AKI和心衰、冠心病（HR值1.18，OR：1.13-1.25）的发病风险密切相关。可见，AKI是心血管事件独立的危险因素。

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急性肾损伤和干细胞

干细胞治疗治疗心脏手术相关AKI患者无明显获益

心脏手术相关急性肾损伤死亡风险高且缺乏有效的治疗手段，有研究显示基于细胞的治疗有助于功能的恢复。JASN发表了一项来自美国的两阶段、随机双盲、安慰剂对照研究旨在探讨异基因人间充质干细胞用于促进心脏手术相关AKI后肾功能恢复的有效性和安全性。干细胞治疗组和对照组分别纳入67名和68名患者，结果显示干细胞治疗组肾功能恢复（术后肌酐降至基线值）中位时间为15天，而对照组为12天（HR值0.81，OR：0.53-1.24，P=0.32），两组间30天全因死亡率和RRT治疗没有显著性差异。研究结束时干细胞治疗组和对照组分别有12人和6人最终死亡，死亡率无明显差异。两组间其他不良事件也没有统计学意义。虽然干细胞治疗是一门先进的医学技术，为一些疑难杂症的治疗带来了希望，是未来有潜力的新的治疗手段，但是在目前心脏手术相关急性肾损伤的治疗中并没有让患者获益，如何将干细胞治疗的潜能发挥出来尚需要进一步去探索。

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整理|血液净化与急性肾损伤亚专业组

撰稿|刘康 

审校|毛慧娟 邢昌赢

编辑|金鑫 潘艳艳【江苏省人民医院肾内科】