中文解读 | 卒中后癫痫发作：优化管理

Poststroke seizure: optimising its management

Michael Y Xu

doi: 10.1136/svn-2018-000175

解读专家

郝    勇，上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科副主任医师，中华医学会神经病学分会青年委员，上海市医学会神经内科分会青年委员会副主任委员，中国卒中学会青年理事会理事，国家卫计委脑卒中防治专家委员出血性卒中内科专业委员会委员，中国研究型医院学会神经科学专业委员会青年委员，上海市医学会脑电图与临床神经生理专科分会青年委员会委员。研究方向为卒中、癫痫、脑炎的诊治和发病机制。目前主持或参与国家、省市级科研基金3项。

一、文章梗概

 

Stroke & Vascular Neurology（SVN）新近上线文章“Poststroke seizure: optimising its management”¹，由来自美国伊利诺伊大学医学院、OSF医学中心神经科学研究所Michael Xu教授对卒中后癫痫发作（Poststroke Seizure, PSS）的研究进展，尤其聚焦于PSS诊治相关最重要的临床实践问题进行了较为全面的综述。缺血和出血性卒中后癫痫占成年癫痫患者的11%，占60岁以上癫痫病例的45%，但尚缺少相应的临床实践指南。PSS的两个高峰时期分别为卒中后24小时内和卒中后6～12月。PSS的危险因素包括：出血性卒中、皮层受累、初始神经功能缺损严重、较年轻患者（<65岁）、癫痫发作家族史、某些特定的遗传因素。使用连续脑电图将有助于捕捉发作间期和发作期异常脑电，尤其对于发现非惊厥性发作和非惊厥性癫痫持续状态极为重要。现有的研究显示大多数抗癫痫药（antiepileptic drugs, AEDs）治疗PSS的效果相当，左乙拉西坦和拉莫三嗪是研究最多的新一代抗癫痫药，其药物耐受性也最好。

二、分    类

 

晚发性卒中后癫痫发作（late seizure, LS）一般指卒中发病至少1～2周后^2-5，早发性发作（early seizure, ES）尚存有争议，基于不同研究的人为划分界限不同：卒中后24～28小时、1周、2周或30天^3-7。早发性PSS可能与急性神经元损伤，继而谷氨酸介导兴奋毒性、离子通道功能障碍和血脑屏障破坏有关^8-11；晚发性PSS则可能与继发性胶质瘢痕相关的胞膜特性改变、慢性炎症、神经变性、突触可塑性改变最终导致神经元过度兴奋和同步化增加有关^12,13。2014年国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy, ILEA）更新的癫痫定义中提到，一次非诱发性癫痫发作后再次癫痫发作的可能性与两次（间隔24小时以上）非诱发性癫痫发作后10年内再次发作的可能性相当（即再发癫痫的可能性>60%），即使仅有一次非诱发性癫痫发作也可诊断为癫痫。实际上这一定义在卒中后或其他原因导致的癫痫发作后、再次发作的可能性未知的情况下，使得癫痫的定义更加模糊而难以确定。因此，有些研究根据晚发性PSS具有的高再发风险（55%～90%）而将其归类为卒中后癫痫（Poststroke Epilepsy, PSE），但所有研究的再发风险并不一致^14-16，故而，也有部分研究并不认同上述有关癫痫的新定义，仅将卒中后两次（间隔24小时以上）非诱发性的癫痫发作视为PSE^6, 8, 17。

三、流行病学、危险因素和结局

 

PSS发生的两个高峰分别在卒中后第1天和卒中后6~12个月^2, 3, 6。PSS或PSE的危险因素包括出血性卒中、皮层受累、初始神经功能缺损严重（高NIHSS）、较年轻（<65岁）、癫痫发作家族史、遗传因素（rs671、CD41-1等）^{4, 5, 7, 8, 17-19}。Strzelczyk等⁶³评估了264例连续卒中患者，确认七种不同权重的危险因素，建立卒中后癫痫危险量表。该量表具有中等敏感度（70%）、87.5%的阳性预测值、相对较高的特异度（99.6%）和阴性预测值（98.8%）。Haapaniemi等⁶⁴对颅内出血病例进行了回顾性分析，并形成CAVE评分（Cortical involvement-皮层受累、Age-年龄、Volume-血肿体积、Early seizure-早期癫痫发作）以预测颅内出血后晚发性癫痫发作（LS）的发生率。CAVE评分0-4分发生LS的风险分别为0.6%、3.6%、9.8%、34.8%、46.2%。急性缺血性卒中频繁早期发作（ES）可增加梗死面积并损害神经功能的康复，可能由发作时引起的梗死区周边缺血组织代谢和氧需求增加所触发。大多数研究发现PSS与卒中后神经功能恢复和预后不良相关^{14, 17, 18, 20, 21}。根据Xu¹有关缺血性卒中后癫痫发作（PISS）和卒中结局的Meta分析，伴和不伴PISS的总体死亡率分别为34%和18%；总体致残率分别为60%和41%。亚组分析显示ES的结局之一是死亡率和致残率显著升高。Stefanidou等⁶基于社区样本的研究报道PSS与中度（HR 4.33）和重度（HR 9.71）致残相关。研究发现卒中后立即出现癫痫发作与资源使用增加和住院时间延长相关^{6, 15, 22, 23}。

四、 PSS的临床表现和诊断

 

Stefanidou等社区队列研究发现72%的PSS（18/25）为局灶起源性癫痫，其中22%（4/18）演变为双侧惊厥发作。28%（7/25）PSS为全面起源性癫痫。在一项基于人口长期综合性随访研究发现，66%的PSS为局灶起源性癫痫发作，34%为全面起源性发作，11.4%发展成为癫痫持续状态（SE）¹⁴。特定情况下，PSS仅伴有轻微的临床表现：局灶、间断性眼球偏斜或震颤、轻度面部抽搐或局部感觉改变；或仅有运动障碍、言语损害的恶化或卒中康复的波动性，且PSS可不伴有局灶性运动或感觉障碍，而仅表现为精神状态改变和行为停滞。这些亚临床/非惊厥发作或持续状态仅可通过脑电图来证实^24-26。迄今为止，大多数PSS研究基于临床癫痫发作的症状学，仅在临床观察到发作后才会想到进行EEG检查，无疑，这将错过精神状态改变患者的许多电发作。EEG是检测癫痫活动，尤其是非惊厥性PSS患者最好的神经诊断技术。卒中后脑电异常包括：（1）非特异性异常（弥漫性和局灶多形性δ慢波、同侧α、β活动和睡眠纺锤衰减或消失）^{27, 28}；（2）预示发展为癫痫发作可能性增加的发作间期癫痫样异常放电，如尖慢波、棘慢波、偏侧周期性放电（LPDs，周期性偏侧癫痫样放电）、双侧独立周期性放电（BIPD，双侧独立周期性偏侧癫痫样放电）、全面性周期性放电（全面性周期性癫痫样放电）、颞叶间断δ活动或偏侧节律δ活动^{2, 29}；（3）发作性异常如节律性演变的θ、δ或α活动、节律性棘波或棘慢波和电衰减活动^30-32。Mecarelli等²⁶在入院24小时内行EEG检查并跟踪一周，85.7%的LPDs患者形成癫痫发作，Koren等³²认为早期癫痫样放电LPDs与PSS独立相关。EEG分为标准（20～45 min）、延长EEG（1～2 小时）、持续EEG（cEEG，通常超过2小时，在一些研究中为24小时或更长）。cEEG在捕捉发作间期和发作期异常，尤其在非惊厥性发作和非惊厥性持续状态方面优于标准EEG^31-33。应进行cEEG检测的患者包括有明显的临床惊厥或节律性运动症状、起病时高NIHSS评分、昏迷或木僵，以及精神状态间断改变的患者^{2, 27, 31-33}。

五、PSS的治疗

 

PSS治疗主要分为预防性治疗和症状性治疗两方面，尽管一些研究支持针对脑出血患者短期预防性应用抗癫痫治疗，但美国心脏病学会和欧洲卒中组织声明不推荐包括脑出血在内的卒中患者预防性使用AEDs来预防癫痫发作^34-36。这是由于目前尚缺乏可靠的随机对照临床试验证明预防性治疗有效，且AEDs存在不可忽视的副作用，一些数据显示预防性使用AEDs可能与更差的预后相关²⁷。大多数研究中预防性治疗使用的是老一代AEDs，新型AEDs的副作用及药物间相互作用较少，因此，未来需要更多应用新型AEDs的前瞻性随机对照研究。据报道，除了传统AEDs外，利尿剂、他汀等几种卒中预防性和其他方面的治疗药物亦可减少PSS风险^{18, 37-40}。虽然从理论上讲减轻卒中最初造成的脑损伤应对预防PSS或PSE有效，但回顾性比较两组使用与未使用tPA治疗，卒中后2年内癫痫发病率并无差异⁴¹。

根据癫痫的最新定义，首次无诱发性癫痫发作后，如再发风险低于60%，则需要延迟启动AEDs治疗，直到下次发作。但对于PSS来说，由于卒中引起了结构性损伤，再次发作的风险在不同研究中存有差异，在不同临床情况下首次发作后是否应立即治疗尚无定论^{34, 42-46}。ES或可增加再发风险，但最高仅为33%，与非卒中病因导致的首次非诱发性发作再发风险相较，并无显著增加。也有观点认为ES是一种诱发性发作，AEDs治疗并非必要^{17, 42, 47}。已有研究表明，如果卒中发病24小时内多次癫痫发作或颅内出血或出血转化后发生ES，那么短程（1个月）治疗可能对预防LS有益^{34, 35, 43, 46}。LS则显著增加再发风险，有报道显示其再发风险高达55%～90%^{2-4, 6}，然也有研究表明ES与LS间再发风险无显著差异^14-16。有关AEDs治疗，最近的一项纳入3792例缺血性卒中患者的前瞻性队列研究显示124例（3.3%）患者出现PSS，其中48例为ES、76例为LS。观察29.9个月，7/48例未行AEDs治疗的患者，再发率为43%；41/48例行AEDs治疗，其再发率为34%。LS患者中所有7/76例未使用AEDs的患者均出现再次发作（100%），而AEDs治疗的LS患者中仅有43%（69/76例）出现再次发作⁴⁸。但也有研究显示首次非诱发性发作后立即治疗并不能改善发作率^{2, 8, 18, 42, 44}。因此，LS后是否启动AEDs治疗应遵循个体化原则，并应主要基于发作事件的特征、患者的意愿、其他可能影响生活质量的诸如社会和经济状况等各个方面、AEDs副作用的耐受性、神经功能恢复状况以及共病和多种药物间的相互作用等。应与患者及其家属充分讨论治疗的风险及获益。

伴SE的PSS（包括亚临床或非惊厥性SE），10年的再发风险增加2～3倍，且发作的严重程度也显著增加^{45, 46, 49}。因此，长期进行抗癫痫治疗（与再次非诱发性发作的患者相似）可能是合理的，应基于EEG模式考虑伴异常EEG卒中患者的治疗方案。周期性放电模式如LPDs和双侧独立周期性放电（BIPDs）是介于发作间期和发作期之间的脑电表现，或可诱导神经元损伤，故而推荐长期使用AEDs。选择一种正确的AED治疗癫痫依赖诸多因素，如发作类型/癫痫综合征、各种AED的有效性和副作用、药物间相互作用、年龄、性别等⁵⁰。典型PSS出现在老年人群，卒中幸存者常伴随其他健康问题或需要多种药物治疗，同时药物代谢也发生变化，这些都使其对药物的副作用更加敏感，因此，选择AEDs更加依赖于其潜在的副作用、耐受性、对患者康复的作用，以及药物间的相互作用等。虽然可用于参考的评估AEDs疗效的特异性PSS前瞻性研究十分有限，但考虑到老年人群、潜在脑结构的异常表现，来自老年人群局灶（部分）性发作的抗癫痫治疗研究结果对于PSS的治疗具有较好的参考价值。ILAE最新推荐成人局灶性癫痫初始单药治疗A级证据的药物有卡马西平（CBZ）、左乙拉西坦（LEV）、苯妥英钠（PHT）、唑尼沙胺；老年人推荐的A级证据药物有拉莫三嗪（LTG）和加巴喷丁（GBP）⁵¹。在SANAD试验中比较了GBP、LTG、OCBZ、托吡酯治疗部分性癫痫的疗效和耐受性，GBP疗效较差、LTG的耐受性优于其他药物⁵²。KOMET试验分别将LEV、丙戊酸（VPA）、CBZ作为初始单药治疗>60岁的老年癫痫患者，结果显示LEV较其他药物具有更好的耐受性和较少的退出效应，但疗效无差异⁵³。在多中心RCT研究中Werhahn发现⁵⁴LEV和LTG可能对局灶性老年癫痫患者具有更好的耐受性和较少的退出效应。特异性PSS治疗的临床研究大多为小样本开放或回顾性研究，证据等级较低。这些研究也提示新型AEDs（LEV、LTG）比老一代AEDs（CBZ、PHT）的耐受性更好^55-58。老一代AEDs中VPA似乎耐受性比CBZ和PHT更好⁶²。与癫痫总体的控制率相比（≤50%）^55-57，PSS和PSE对AEDs的应答率较高（≥65%达到无发作）。Alvarez-Sabin等⁵⁶在一项小样本研究中发现71例LS患者中给予GBP治疗后81.7%的患者无再次发作。PSS和PSE较非卒中所致的癫痫发作和癫痫有较高的不良事件发生率^59-61。这些现象或与老年患者的肝肾清除率和血清白蛋白下降部分相关，无疑将增加AEDs的血浆浓度⁶²。

六、 结    论

 

PSS的诊治因缺乏高水平的循证证据和可靠指南，神经科医生在日常临床实践中仍面临诸如如何做出正确诊断、启动AED治疗的最佳时机、如何选择正确的AED等一系列实际问题。癫痫发作是一种主要基于症状表现的临床诊断，但PSS可能较少出现典型的临床表现，因此EEG尤其是cEEG是验证诊断正确与否非常重要的临床工具。迄今为止，研究数据表明大多数卒中后ES由于较低的再发率并不需要AED治疗，而药物副作用造成的不利影响可能远超治疗所带来的获益。对于LS启动AED治疗的决策应遵循个体化原则，主要基于发作时间的特征、患者的偏好和其他可能影响患者生活质量的问题。目前的数据显示LEV和LTG是治疗PSS耐受性最好的AEDs。

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