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本文原载于《中华骨科杂志》2018年第11期 弥漫性特发性骨肥厚症（diffuse idiopathic skeletal hyperostosis，DISH），也称弥漫性特发性骨肥大，是一类以肌腱附着点炎及相应的韧带出现骨化、钙化并在骨骼附着部有新骨形成为主要表现的骨病。发病部位为多发，主要涉及脊柱、骨盆，也常常侵犯跟骨、髌骨等。该病最早是在某患者的X线检查中发现，在不伴有关节突关节或椎间盘退变的情况下出现脊柱前纵韧带骨化，被暂时称为韧带的骨化性脊柱炎。1950年，Forestier和Rotes-Querol将其命名为老年性脊柱僵硬性骨肥厚症，也称Forestier-Rotes-Querol病或Forestier病[1]。伴随着对此类疾病研究的不断深入，1971年Forestier等[2]指出其主要表现为胸腰段及颈胸段脊柱前方和后外侧韧带骨化，伴有椎体前方皮质骨肥厚，甚至有类似云样的阴影出现在椎间隙前方。之后的研究证实，这种疾病并不仅仅局限于老年人，其影像学表现也不仅仅局限于脊柱范围内，其特征是附着点（即肌腱端）骨化。1975年Resnick等[3]对这类疾病的X线表现进行了总结，并命名为弥漫性特发性骨肥厚症。这一命名得到学者的一致认可。文献报道中发病率差异较大，但总体呈随年龄增长而持续性增高的趋势。由于本病的发病机制目前尚不明确，因此诊断手段仍主要依靠影像学检查，且早期影像学表现并不突出，容易出现漏诊。本研究通过检索相关文献，探讨DISH的流行病学、发病机制、影像学及临床表现特征。 一、文献检索策略 文献纳入标准：①文献类型为已发表的期刊论文、综述；②文章研究内容与DISH密切相关。排除标准：①研究类型为学位论文、评论及讲座；②文献质量较低、证据等级不高的研究；③无法获得全文或重复发表的文献；④中文及英文以外的其他语种。 中文检索词：'DISH病'、'弥漫性特发性骨肥厚症'、'韧带骨化'、'脊柱关节炎'、'肌腱附着点炎'，中文检索平台及数据库：中国知网、万方数据知识服务平台、维普期刊资源整合服务平台的'中文科技期刊数据库'；英文检索词：'DISH'、'diffuse idiopathic skeletal hyperostosis'、'spinal ligament ossification'、'spondyloarthritis'、'enthesitis'，英文数据库：PubMed、OVID、SpringerLink。筛选文献发表时间从1950年至2017年。 共检出相关文献845篇，其中中文文献106篇、英文文献721篇，其他语种文献18篇。应用Note Express软件并根据纳入及排除标准进行文献筛选，共剔除文献789篇，最终纳入56篇，包括中文文献5篇、英文文献51篇（图1）。 图1 文献筛选流程图。根据纳入及排除标准进行文献筛选，最终纳入56篇，包括中文文献5篇、英文文献51篇 二、病因学研究 年龄是影响DISH发病的重要因素。50岁以上患者居多，年龄越大患病率越高。DISH的发病呈现一定程度的性别倾向。有研究证实男性DISH患病率是女性的2倍[4]，这一结论得到部分学者的认可。但也有部分研究得出与之相反的结论，认为性别对DISH患病率的影响并非具有很大的意义[5]。在Weinfeld等[6]的大样本回顾性研究中，50岁以上男性DISH的患病率超过25%、女性达到15%，而80岁以上老年男性（28%）和80岁以上老年女性（26%）相近。Holton等[7]调查298名年龄≥65岁的老年人过去1年内的腰痛情况，并常规拍摄胸椎、腰椎正位及侧位片；以Resnick的定义（四个相邻椎骨被累及，即有三个骨桥形成）为标准，总体患病率为42%（126/298），患病率是男性高且随年龄增加而升高。因此，无论男女DISH在高龄人群中均有较高的患病率。 DISH的病因和发病机制尚不明确。许多危险因素包括遗传、性别、颈椎损伤史、激素水平和饮食与其发病相关，其中遗传易感性可能是最重要的影响因素[4]。Kiss等[8]通过对一组DISH病例的观察后发现，发病与肥胖、高尿酸血症、糖尿病等代谢性疾病存在一定的关连，这些因素可视为DISH发病的危险因素。近来的研究也发现单克隆丙种球蛋白异常与DISH的发生可能存在一定的相关性[9]。日本学者Tsukahara等[10]通过筛查确诊DISH患者的基因后发现，脊柱主要韧带出现广泛骨化或钙化可能与基因collagen 6A1的表达有关。赵晓涛等[11]对DISH患者与健康对照组的差异miRNA表达进行研究，发现部分特异的miRNA有可能参与了DISH的形成机制，但尚无确切结论。Miyazawa和Akiyama[12]认为，DISH同脑卒中等脑血管病密切相关。此外，也有DISH可能存在家族遗传倾向和地域集中趋势的报道，但均无法证实[13,14,15]。由于DISH和年龄、肥胖关系非常密切，因此DISH的患病率和关节功能损害的严重程度，尤其在脊柱部位，预计将随年龄增长而增加。然而Ngian和Littlejohn[16]、Mader等[17]分别进行的病例对照研究结果却没有支持这一假设。这可能是由于DISH通常只在发生并发症并出现症状时才能确诊，例如颈前附着点增生引起吞咽困难、由于增生性骨关节炎造成髋或膝关节疼痛、骨质增生引起颈椎或腰椎管狭窄造成脊髓或神经根疼痛等。 三、影像学表现 （一）X线表现 虽然DISH是一种全身性疾病，但以脊柱的影像学改变最为多见和典型。DISH导致脊柱的韧带附着点炎，主要表现为前纵韧带受累，另外黄韧带、后纵韧带等韧带组织与椎体附着点也可发生炎症而受累，进而造成这些椎旁部位钙化和骨化。在脊柱中以胸椎为最常见的位置，占80%，其次为颈椎；腰椎往往缺乏典型的前纵韧带和后纵韧带骨化表现，可出现广泛的黄韧带肥厚。 DISH在脊柱上的典型X线表现是前纵韧带和（或）后纵韧带钙化或骨化，前纵韧带是主要的观察指标。有学者将脊椎DISH影像学表现分为两型[18]：Ⅰ型不伴椎间盘前突，前纵韧带的骨化通常具有连续性，以椎前及椎旁韧带波浪状骨化、进而形成骨桥为主要表现；Ⅱ型合并椎间盘纤维环退变及椎间盘向前外侧突出，椎间盘突入骨化的韧带而中断其连续性，从而使椎前骨化区表现为不连续的前纵韧带骨化影。胸椎下段和腰椎上段是胸腰椎DISH病变最多累及的节段，特别是在胸椎。由于椎间盘退变突出的情况少见，其椎体前侧方可以出现连续的、波浪形的骨化，常常跨越椎间隙形成骨桥（图2）[19]。 图2 DISH在胸椎的典型X线表现为连续的、波浪形前纵韧带骨化，并跨越椎间隙形成'骨桥' 此外，骨肥厚症中韧带的骨化与椎体前缘之间可以发现一条线状或半环状透光带，透光间隙可随疾病发展及骨化进展而逐渐消失。尽管并非每一个椎体都会出现这种典型改变，但这种透光带的出现仍被认为是骨肥厚症韧带骨化的特征性X线表现之一。还有学者在回顾性研究中比较了146例强直性脊柱炎患者和141例DISH患者相隔3年的两套X线片，观察颈椎和腰椎骨化的发展变化，从而提出了一个实用的区分骨肥厚型增生和普通骨赘的参考标准：骨刺与前方椎体的垂直线形成的角度大于45°为骨肥厚，小于45°为普通骨赘[20]。骨肥厚症椎体骨赘形成特点是椎体上、下缘骨赘形成，但由于并非脊柱退变失稳导致的增生，椎间盘高度往往相对正常，且椎小关节间隙通常无明显改变。因而DISH这种典型的肥厚型韧带骨化以下胸椎多见，尤其是T7~T11节段，但从T1~T12的全胸椎长节段连续的骨化也可见到[21]。如果病变发生在腰椎则是以上腰椎为多见，多数情况下表现为两侧对称性骨赘，是以椎体上、下缘鸟喙状骨赘为主要表现（图3），而像胸椎那样数个椎体的连续性骨化比较少见。在颈椎上，DISH最常发生于C4~C7椎体，上颈椎相对少见。其影像学表现与胸椎类似，同样是以前、后纵韧带钙化和骨化以及椎体前缘骨质增生为主要特点，连续数个椎体受累的情况可随病变进展而出现[22]。但像胸椎那样典型的骨化韧带与椎体之间的透光带，一般在颈椎较少见到。 图3 DISH在腰椎可以呈现出双侧对称的鸟喙样增生骨赘，椎间隙高度和骶髂关节并不呈现明显异常 DISH外周韧带骨化的影像学表现多缺乏特征性，主要表现为骨盆及四肢关节肌腱韧带附着处的钙化和骨化，但有一点可以区别于骨关节炎，就是DISH往往累及包括肘关节、腕关节、踝关节及肩关节等非负重关节。尺、桡骨的骨间筋膜可在前臂受累时出现钙化或骨化；坐骨结节韧带附着处、耻骨上韧带和髂腰韧带是骨盆受累时肌腱、韧带不同程度钙化或骨化的主要部位，可以从骨盆X线片观察到。DISH一般不累及骶髂关节间隙，不会发生骶髂关节融合，但可在骶髂关节上、下方关节周围形成骨赘甚至骨桥[3]。一项解剖学研究比较了289名正常男性骨骼和127例骶髂关节骨桥形成的骨骼，发现骶髂关节融合与18个解剖部位外围附着点密切相关；出现骶髂关节融合的病例中，25%为DISH、8%为脊柱关节炎。因此可以看出，外周肌腱端炎的发展是脊柱骨化整体过程的一部分[23]。需要注意的是，DISH外周关节受累的表现通常有以下共性[24]：外周受累的关节通常无原发性骨关节炎；即便存在原发性骨关节炎，其严重程度也远远不及骨肥厚改变的严重程度；受累关节周围的肌腱、韧带附着点处存在严重的炎性病变；钙化或骨化部位并不位于关节部位，而是位于远离关节的肌腱或韧带附着点。此外，DISH对骨密度有一定的影响，但是不同于强直性脊柱炎导致患者骨密度下降的情况。一项对照研究证实了DISH患者的平均骨密度较正常对照组高[25]。 （二）CT表现： CT对DISH的诊断意义不如X线片，其价值主要用于显示椎间盘及椎管形态，为DISH进一步的治疗提供更有价值的信息。当然CT也可以在观察韧带的骨化状态时提供更直观细致的断层图像，用以判断骨化程度。根据韧带钙化的形态将其分为结节型、连续型和混合型[26]。 （三）MRI表现： MRI对观察脊柱相应节段的软组织能够提供很好的帮助，可清晰显示脊髓受压改变，当脊髓内出现片状长T1、T2信号时提示邻近硬膜囊和脊髓有不同程度受压，对制定治疗方案至关重要[27]。此外，根据椎间盘信号改变的特点，通过MRI可以判断其变性程度，为DISH与其他在X线或CT上具有类似影像学改变的疾病的鉴别提供信息。 四、实验室检查以及对生物标记物的探索 红细胞沉降率加快可出现于部分患者，也有部分患者出现血糖水平改变，这可能预示着伴有隐性或临床糖尿病。其他实验室检查基本没有特殊异常且无特异性。部分患者出现类风湿因子阳性，但其意义尚不明确。 近年来，有学者针对Wnt通路抑制因子（Dickkopf-1，DKK-1）水平与DISH脊柱病变严重程度进行相关性研究。DKK-1被认为是骨骼重塑的关键调节因子，能够抑制成骨细胞生成。Senolt等[28]检测了37例DISH患者的血清学指标，发现DKK-1水平显著减少，且骨化程度与DKK-1水平呈负相关。该研究结果表明DISH患者血清总DKK-1水平明显低于健康人群，可能与DKK-1对成骨细胞生成的抑制作用减弱有关；血清总DKK-1的低水平与DISH脊柱病变严重程度有高度相关性，该因素与患者性别、年龄及疾病持续时间、C反应蛋白及体重指数等因素没有相关性。然而需要注意的是，血清功能性DKK-1对DISH的作用并不显著。在另一项研究中，27例DISH患者血清DKK-1水平相比26名健康对照者没有下降[29]。 后纵韧带骨化（ossification of posterior longitudinal ligament，OPLL）被有些学者认为是DISH一个非常典型的表现[30]。对潜在的候选基因的研究（包括胶原蛋白11 A2抗体、BMP-4、TGF、IL-1和视黄酸受体）未能发现明显的关联。Jun和Kim[31]评估了157例OPLL患者和222名正常对照者FGF2、FGFR1、FGFR2基因的多态性，认为FGF2通过其受体可能在基因控制成骨细胞分化的调节中发挥关键作用。另外一项胶原蛋白多态性的研究中，6a1基因在日本DISH患者中基因内区32（-29）多态性表达比例高于正常，而在捷克DISH患者中表达低于正常[10]。 五、临床症状 （一）椎前骨赘的影响 大的椎前骨赘造成食道压迫或者造成麻醉插管困难偶见于呼吸科杂志的报道。1980至2009年由于DISH造成吞咽困难或气道梗阻的患者204例[32]。有文献标题用了'DISH异食癖'来引起对食道压迫风险的关注[33]。尽管有38%的患者会因骨赘过大导致发声困难、23%的患者会残留吞咽困难症状，但大部分患者通过颈前路手术能有效地恢复正常吞咽或呼吸[34]。有学者对5例因椎前骨赘导致吞咽困难而手术的患者进行了平均5年的随访，术后均未出现吞咽困难复发，X线片也仅有微小的再生性骨赘出现[35]。另外文献中还有2例因附着点增生造成食道穿孔[36]。 （二）疼痛 DISH常常无典型的临床症状，这似乎难以与影像学征象的改变相匹配。在一项老年男性横断面研究中，DISH患者的腰痛程度小于骨关节炎患者；可能与脊柱韧带骨化造成椎间稳定性相对加强有关。此外，骨肥厚和年龄及肥胖关系非常密切，因此DISH的患病率和关节功能损害的严重程度（尤其在脊柱部位），预计将随着年龄的增长而增加[7]。然而文献中的病例对照研究却没有支持这一假设[16]。DISH可能只在发生并发症时才导致症状，如颈前附着点增生引起吞咽困难、由于增生性骨关节炎造成髋或膝关节疼痛、外围起止点增生引起颈椎或腰椎管狭窄造成脊髓或神经根疼痛[37,38,39]。 （三）椎体骨折 对DISH或脊柱关节炎患者来说，椎体骨折是相对罕见的临床表现，然而一旦发生情况就较常人严重。Westerveld等[40]通过文献回顾统计了345例脊柱关节炎椎体骨折患者及55例DISH骨折患者，多数骨折由轻微创伤引起；DISH骨折的骨折线主要在椎体（占63.6%），脊柱关节炎骨折的骨折线在椎体和椎间盘。然而在一项单中心112例122处椎体骨折的回顾性研究中[41]，DISH（74例）和脊柱关节炎（38例）患者唯一的区别是DISH组患者年龄更高，而骨折线的位置分布是在两种疾病中十分相似。DISH患者椎体骨折可能无法早期发现，在骨折后1年因断裂位移与严重神经系统并发症造成的死亡率超过30%，颈椎是主要受累区域（55%），之后为胸椎（21%）、胸腰椎（16%）和腰椎（8%）。另有研究证实脊柱关节炎患者相比DISH患者颈椎骨折后3年死亡率更高[42]。 （四）外周表现 Mader等[43]认为中轴以外的外周关节周围骨质增生在DISH患者中更为普遍，是一个诊断DISH的重要依据。这种表现最初由Forestier描述，特性为外周关节周围肌肉、韧带附着点处骨质增生或关节囊钙化、骨化。他认为DISH这种疾病很常见，并从增生的骨赘特点方面列举了一系列区别于退变性骨关节炎的要点：①发生部位多不是骨关节炎好发部位，如肩、肘和掌指关节；②和一般的原发性骨关节炎相比，骨赘往往更为肥大；③肌腱端炎是诱发相应部位骨化的原因，因此这种骨赘增生都出现在与关节有一段距离的位置。目前尚无研究证明外周肌腱起止点增生与症状具有相关性。然而，DISH往往与骨关节炎发生在同一个年龄阶段，因此同时患两种疾病的患者占有一定的比例。因此对过度肥厚骨关节炎患者应考虑伴有DISH的可能性。另外，DISH可能与髋关节置换术后假体周围骨化有相关性，约10%的假体周围骨化会造成各种功能障碍，且治疗效果不佳。因此，髋关节置换术后2周应立即启动预防性非甾体抗炎药物疗法。 六、诊断与鉴别诊断 （一）诊断标准 DISH的诊断主要依据其影像学特别是X线片表现。目前医学界公认特异度较高的是Resnick的DISH诊断标准[18]：①在X线上至少连续四个椎体、三个椎间隙的前侧缘发生骨化，伴或不伴有椎体之间的骨桥形成；②相应节段的椎间盘无明显退行性改变的表现，椎间隙高度相对正常；③椎间关节突关节未出现骨性强直，同时不伴有骶髂关节病变，包括侵蚀、硬化或融合等。 Resnick诊断标准的特异性较高，是根据典型DISH病例最常累及的胸腰段脊柱影像学表现而制定的。但该标准没有涉及外周骨病变的影像学表现，而这在一些轻型和早期DISH病例中恰恰是很重要的观察指标。因此Utsinger[44]对Resnick的诊断标准进行了修订，包括确诊标准（即满足Resnick的诊断标准）和疑似标准。疑似标准即虽然胸腰椎骨化表现不能满足典型的Resnick标准，但至少两个相邻节段椎体前外侧连续性骨化；同时伴有对称性外周骨质簇状增生，包括跟骨后缘、髌骨上端或鹰嘴等部位。此外Mata等[45]曾经在1998年以Resnick诊断标准为基础提出了一套评分系统，从而使DISH患者脊柱及外周关节的受累情况得以进行量化评估。 （二）鉴别诊断 强直性脊柱炎和DISH同属于强直性脊柱炎性疾病，其共同点是均可发生中轴骨的骨质增生和关节僵硬，也可以累及外周肌腱末端。因TNF-α疗法对强直性脊柱炎的疗效得到广泛认可，DISH和强直性脊柱炎的鉴别引起临床重视。强直性脊柱炎患者较DISH患者相对少见，二者好发年龄明显不同。强直性脊柱炎多发生于生长发育旺盛的青少年或中青年，脊柱的慢性炎症性疼痛可从腰骶部分别向上下蔓延、有夜间痛、脊柱活动度减低，逐渐发展为脊柱强直，后期表现为不可逆的强直性姿势异常[46]。而DISH在老年人群中发病率较高，年龄越大发病率越高，腰背痛轻微，症状通常不甚明显，脊柱活动度在一定程度上受限[47]。在驼背、脊柱活动度和胸廓扩张受限的程度上，强直性脊柱炎都比DISH更严重。DISH疼痛程度往往较强直性脊柱炎轻微，通常不需要持续性药物治疗就能得到改善。影像学表现上，强直性脊柱炎脊柱受累的特点表现为脊柱呈竹节样或方椎样改变、关节突关节硬化以及受侵袭的骶髂关节炎；而DISH影像学上表现为韧带骨化厚而浓密，外缘呈波浪形，多以前纵韧带骨化为主，关节突关节和骶髂关节多正常。DISH较强直性脊柱炎更容易出现骨肥厚的情况，而后者更容易出现骶髂关节侵蚀、滑囊及韧带部分消失。后纵韧带骨化也可在强直性脊柱炎患者中出现，但DISH更为多见；前纵韧带骨化在强直性脊柱炎患者中较少见，而DISH极为常见。韧带骨赘在两者均不常见，只出现在少数强直性脊柱炎患者中。强直性脊柱炎通常会出现伴有侵蚀的肌腱端病，而DISH的肌腱端病变一般不以侵蚀为特征。值得注意的是，DISH患者尤以脊柱活动度受损、姿势异常、类似竹节状脊柱韧带骨化，并伴有骶髂关节部分狭窄、硬化或关节囊部位的骨桥居多，会被误认为是强直性脊柱炎；同样，某些强直性脊柱炎患者会出现韧带骨赘、前纵韧带钙化，加之骶髂关节异常不明显，也有可能被误诊为DISH。既往研究已经证实，CT是鉴别强直性脊柱炎与DISH的有效方式。CT能够清晰显示骶髂关节间隙是否存在，进而区别是炎性融合（强直性脊柱炎）还是关节囊骨化而形成的外周骨桥（DISH）[48]。有研究证实，欧洲白种人群中强直性脊柱炎患者HLA-B27阳性率高达90%，疾病活动期多有炎性改变，表现为红细胞沉降率增快、C反应蛋白增高等；而HLA-B27在非洲黑人强直性脊柱炎患者中阳性率仅有50%，在DISH患者中阳性率不到10%[49,50]。 另一个常见的需要鉴别诊断的是累及脊柱的骨关节炎。骨关节炎的主要原因为退变劳损，因此累及的脊柱部位为活动性较大的节段，如下颈椎和腰骶段。可出现因椎间失稳反复刺激而出现的椎体边缘增生、骨赘，严重时可形成骨桥。椎间隙受累变窄、椎间盘退行性变是出现脊柱骨关节炎的前提条件，一般不会出现广泛的前纵韧带钙化，特别是活动度较小的胸椎少见，这是最主要的鉴别要点。在受累的外周关节表现上，DISH外周关节受累是由于肌腱附着点炎所致，因此常见部位为非负重关节，如掌指关节、肘关节、肩关节等，且骨质增生始发于骨端，距离关节软骨有一定距离，一般不会进入关节内。而骨关节炎主要是由于软骨退变所致，主要累及劳损较严重的负重关节，如膝关节、髋关节等。因多见于中老年人，二者亦可并存。 DISH还需要与类风湿关节炎进行鉴别。后者多见于中年女性，主要表现为对称性、进行性的多关节炎。由于类风湿关节炎主要侵及关节滑膜，因此一般出现在富有滑膜的关节，掌指关节、近端指间关节、跖趾关节和腕关节往往是最初也是最常受累的部位。病情发展到一定程度可以累及脊柱，其中颈椎是最好发部位。文献报道中9%~88%的类风湿关节炎患者累及颈椎，甚至有学者认为颈椎是仅次于手和足的类风湿关节炎好发部位。在所有类风湿关节炎患者中出现颈椎类风湿关节炎的比例超过50%，而类风湿关节炎病程进展至颈椎受累通常会经过平均十年的时间[51]。 OPLL以后纵韧带钙化或骨化为特征，中段颈椎最为常见。根据DISH的定义，OPLL也可以被视为DISH在脊柱的一种特殊表现，但由于其相对特殊的发病特点和治疗方式，目前依然被当作单独的一种疾病看待。其影像学检查可以发现骨化的后纵韧带密度较高，且与其相对应的椎体间可以存在一条尚未骨化的软组织间隙。如遇到DISH患者兼具此特征，应考虑OPLL合并DISH[52,53]。诊断OPLL时，CT能显示骨化程度和椎管狭窄程度，是最有效的检查手段。而MRI则可清晰显示是否有连续性椎管狭窄、脊髓受压以及脊髓是否存在变性。 另外，DISH还需要与其他可引起外周韧带骨化的疾病，如特发性甲状腺功能减退症、银屑病等进行鉴别[54,55]。 七、治疗 大多数DISH患者的临床表现不明显，因此通常未接受治疗。DISH的病因尚不明确，因此目前的治疗方法以对症治疗为主。有神经压迫症状或关节活动严重障碍者可考虑手术干预。治疗原则为：①缓解疼痛症状，改善并预防关节僵直；②延缓疾病进展；③治疗与其相关的代谢性疾病；④积极治疗骨肥厚造成的继发性并发症[56]。 “参考文献略” |
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